Immunité

Votre système immunitaire est l'ensemble des cellules qui défendent l'organisme contre les pathogènes. Les premières cellules à agir sont les phagocytes, un groupe de globules blancs incluant les macrophages et les neutrophiles.

Un phagocyte détruit un pathogène par phagocytose : il entoure le pathogène, l'englobe dans une vésicule et le digère avec des enzymes. Ensuite, un macrophage présente des fragments du pathogène à sa surface, prêt à alerter d'autres cellules immunitaires.

Les deux types de phagocytes remplissent des fonctions différentes :

La phagocytose se déroule dans un ordre précis. Apprenez cette succession, car les points sont attribués étape par étape :

1. Les cellules endommagées et les agents pathogènes libèrent des substances chimiques qui attirent le phagocyte (il se déplace vers elles, dans le sens des concentrations croissantes).
2. Des récepteurs situés sur la membrane du phagocyte se lient à l’agent pathogène. Les anticorps fixés à un agent pathogène facilitent cette liaison.
3. La membrane entoure l’agent pathogène et l’englobe par endocytose, formant une vacuole phagocytaire.
4. Les lysosomes fusionnent avec la vacuole et libèrent des enzymes hydrolytiques, qui digèrent l’agent pathogène.
5. Les produits solubles sont absorbés dans le cytoplasme ; un macrophage conserve les antigènes et les expose à sa surface.

Les mêmes étapes permettent à un phagocyte d’éliminer les cellules vieillies ou endommagées de l’organisme, comme les globules rouges usés dans le foie et la rate.

Cette micrographie électronique en fausses couleurs capture l'instant en vie réelle : un phagocyte tendant la main pour attraper et engloutir des bactéries en bâtonnets.

Un antigène est une molécule (généralement une protéine) située à la surface d'une cellule et que le système immunitaire peut reconnaître.

• Les antigènes de soi sont les marqueurs propres à l'organisme. Le système immunitaire apprend à les ignorer.
• Les antigènes non-soi sont étrangers, par exemple les antigènes portés par un pathogène. Ils déclenchent une réponse immunitaire.

La première fois qu'un nouveau pathogène entre, l'organisme met en place une réponse immunitaire lente. Les étapes principales sont :

1. un macrophage englobe le pathogène et présente son antigène.
2. Les lymphocytes T auxiliaires reconnaissent cet antigène et s'activent. Ils libèrent des substances chimiques qui activent d'autres cellules.
3. Les lymphocytes B dont la forme correspond est sélectionnée. Ils se divisent pour former des cellules plasmiques, qui sécrètent des anticorps, ainsi que des cellules mémoires.
4. Les lymphocytes T tueurs détruisent les propres cellules infectées de l'organisme.

Plus en détail :

• Les lymphocytes sont produits dans la moelle osseuse. Les lymphocytes B y arrivent à maturité ; les lymphocytes T arrivent à maturité dans le thymus. Chaque lymphocyte possède des récepteurs d’une seule forme et ne peut donc se lier qu’à un seul antigène. Des millions de lymphocytes différents existent avant toute infection.
• Sélection clonale : seuls les lymphocytes dont les récepteurs sont complémentaires de l’antigène sont activés.
• Expansion clonale : le lymphocyte sélectionné se divise de nombreuses fois par mitose, formant un clone de cellules identiques.
• Les lymphocytes T auxiliaires libèrent des cytokines, des signaux chimiques qui stimulent les lymphocytes B correspondants pour qu’ils se divisent et deviennent des plasmocytes, et qui stimulent les macrophages pour qu’ils englobent davantage d’agents pathogènes.
• Les plasmocytes possèdent beaucoup de réticulum endoplasmique rugueux et un appareil de Golgi développé, car ils fabriquent et sécrètent chacun environ 2000 anticorps par seconde. Ils ne vivent que quelques jours.
• Les lymphocytes T cytotoxiques se fixent aux cellules de l’organisme qui exposent l’antigène (par exemple, une cellule infectée par un virus) et libèrent des substances chimiques toxiques qui percent des trous dans la membrane, tuant ainsi la cellule.

Ces étapes prennent plusieurs jours, car les rares lymphocytes B correspondant à l'antigène doivent d'abord être repérés puis se diviser de nombreuses fois. Ce retard correspond au phase de latence au début de la réponse primaire, et c'est pourquoi vous ressentez des symptômes lors d'une première infection.

Les cellules mémoires restent dans le corps pendant des années après la disparition de l'infection. Si le même pathogène réapparaît, les cellules mémoires lancent une seconde réponse immunitaire beaucoup plus rapide et massive que la première. Le pathogène est éliminé avant de pouvoir provoquer la maladie. C'est ce qu'on appelle l'immunité durable.

Un anticorps est une protéine en forme de Y fabriquée par les cellules plasmiques. Les deux extrémités du Y forment des sites de liaison antigénique. Chaque site possède une forme spéciale appelée région variable, qui ne s'adapte qu'à un seul antigène, comme une serrure et sa clé.

Le programme vous demande de relier la structure moléculaire à la fonction. Chaque partie de la molécule a un rôle :

Les anticorps agissent de plusieurs façons. Remarquez que chaque fonction utilise une partie de leur structure :

• agglutination : les deux sites de liaison se fixent aux antigènes de deux agents pathogènes différents, ce qui les rassemble en amas. Ils ne peuvent plus se propager et les phagocytes peuvent en englober plusieurs à la fois.
• neutralisation : les anticorps (antitoxines) se lient aux toxines ou aux parties d’un virus qui se fixent aux cellules hôtes, empêchant ainsi la toxine ou le virus d’agir.
• opsonisation : les anticorps recouvrent un agent pathogène et leurs régions constantes se lient aux récepteurs des phagocytes, ce qui accélère la phagocytose.
• lyse : certains anticorps se fixent aux bactéries et activent des protéines sanguines qui percent des trous dans la paroi bactérienne.

Exemple corrigé (3 points). Un médicament est fabriqué à partir d’un anticorps monoclonal. Expliquez pourquoi il se lie uniquement à sa protéine cible. « La région variable possède une séquence spécifique d’acides aminés (1), de sorte que le site de liaison à l’antigène présente une forme spécifique (1) qui est complémentaire uniquement de la forme de l’antigène cible ; ils se lient donc (1). » Utilisez les termes région variable, forme spécifique et complémentaire.

Un anticorps monoclonal est un seul type d'anticorps, tous identiques. Ils sont produits par la méthode des hybridomes :

1. On injecte l’antigène à une souris. Au cours des semaines suivantes, elle développe une réponse immunitaire et possède ainsi des lymphocytes B (plasmocytes) qui produisent l’anticorps recherché.
2. Les lymphocytes B sont prélevés dans la rate de la souris.
3. Ils sont fusionnés avec des cellules de myélome (des cellules cancéreuses qui se divisent indéfiniment), à l’aide d’une substance chimique telle que le polyéthylène glycol. La cellule fusionnée est un hybridome.
4. Les cellules d’hybridome sont réparties dans des puits individuels et sélectionnées par criblage : seules les cellules qui produisent l’anticorps recherché sont conservées.
5. Chaque hybridome sélectionné est cloné et cultivé. Il produit l’anticorps et se divise sans s’arrêter, ce qui permet d’obtenir de grandes quantités d’un anticorps identique.

Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans le diagnostic des maladies (pour détecter une molécule spécifique, comme dans un test de grossesse) et dans le traitement (pour acheminer des médicaments vers des cellules cibles spécifiques, telles que les cellules cancéreuses).

Diagnostic : le test sur bandelette. De nombreux tests rapides (de grossesse, du choléra ou de la COVID-19) utilisent deux types d’anticorps monoclonaux sur une bandelette :

• Des anticorps mobiles, situés près du bas, sont fixés à un marqueur coloré (souvent de minuscules particules d’or). Ils se lient à l’antigène présent dans l’échantillon et remontent la bandelette avec le liquide.
• Des anticorps immobilisés sont fixés sur une ligne située plus haut. Ils se lient à une partie différente du même antigène et capturent ainsi le complexe antigène–anticorps–marqueur. Le marqueur s’accumule et une ligne colorée apparaît : le résultat est positif.
• Une ligne témoin contient des anticorps immobilisés qui se lient aux anticorps mobiles eux-mêmes. Elle se colore à chaque fois, ce qui montre que le liquide a circulé et que le test a fonctionné.

Comme chaque anticorps ne se lie qu’à un seul antigène, une bandelette comportant deux anticorps mobiles différents et deux lignes de test permet de distinguer deux souches d’un agent pathogène.

Traitement. Un anticorps monoclonal peut être lui-même le médicament ou en transporter un :

• il peut bloquer une molécule : par exemple, le trastuzumab se lie à une protéine réceptrice présente en grand nombre sur certaines cellules cancéreuses du sein, empêchant ainsi le récepteur de signaler à la cellule de se diviser ; l’abciximab se lie à une protéine des plaquettes, qui ne peuvent alors plus s’agglutiner et former un caillot.
• il peut marquer les cellules cancéreuses afin que le système immunitaire les détruise, ou transporter un médicament toxique ou une substance radioactive directement jusqu’aux cellules cibles.

Comme l’anticorps ne se lie qu’aux cellules portant l’antigène cible, les cellules saines sont en grande partie épargnées et les effets secondaires sont moins nombreux. Les anticorps de souris sont reconnus comme étrangers par l’organisme humain ; ils sont donc humanisés (la majeure partie de la molécule est modifiée pour correspondre à la séquence humaine) afin d’éviter que le système immunitaire du patient ne les attaque.

L'immunité peut être active ou passive, naturelle ou artificielle.

• immunité active — votre propre corps rencontre un antigène et produit ses propres anticorps et cellules mémoires. Elle met du temps à se mettre en place mais dure longtemps.
• immunité passive — des anticorps préformés vous sont administrés depuis l'extérieur. Elle agit immédiatement mais ne dure pas, car il n'y a pas de cellules mémoires.
• immunité naturelle — acquise de manière naturelle (active : après une infection ; passive : anticorps transmis de la mère au bébé).
• immunité artificielle — acquise intentionnellement (active : votre corps est stimulé pour répondre à une dose sûre d'antigène ; passive : injection d'anticorps préformés).

Un vaccin contient des antigènes — souvent un pathogène mort ou atténué, ou une partie de celui-ci. Les antigènes déclenchent une réponse immunitaire primaire et produisent des cellules mémoires, conférant ainsi une immunité durable sans provoquer la maladie.

Les programmes de vaccination peuvent limiter la propagation d’une maladie dans une population. Si suffisamment de personnes sont vaccinées, l’agent pathogène ne peut pas facilement passer d’une personne à l’autre. Cela protège même les personnes non vaccinées : cet effet est appelé immunité collective. Plus une maladie se propage facilement, plus la proportion de personnes à vacciner est élevée : environ 95 % pour la rougeole.

Un programme de vaccination fonctionne au mieux lorsqu’il :

• vaccine une forte proportion de la population, en commençant par les jeunes enfants, et prévoit des rappels lorsqu’une dose ne confère pas une immunité durable ;
• rend le vaccin gratuit ou peu coûteux et atteint les zones rurales comme urbaines, avec des stocks suffisants, du personnel formé et une chaîne du froid (qui maintient les vaccins au frais pour qu’ils restent efficaces) ;
• tient des registres, utilise la surveillance pour détecter chaque nouveau cas et pratique la vaccination en anneau : vacciner toutes les personnes autour d’un nouveau cas pour empêcher l’agent pathogène de se propager ;
• informe la population sur la maladie et le vaccin.

La variole a été éradiquée en 1980 parce que son virus était stable (ses antigènes ne changeaient pas, donc un seul vaccin fonctionnait partout), qu’il n’infectait que les humains, que chaque cas présentait une éruption cutanée visible et pouvait être isolé rapidement, et qu’un vaccin vivant conférait une immunité durable en une seule dose. Certaines maladies sont plus difficiles à contrôler par la vaccination :

• variation antigénique : les antigènes changent souvent (grippe), de sorte que les cellules mémoire produites l’année précédente ne leur correspondent plus et qu’un nouveau vaccin est nécessaire ;
• il existe de nombreuses souches, donc un seul vaccin ne peut pas toutes les couvrir ;
• l’agent pathogène se cache à l’intérieur des cellules de l’organisme (le parasite du paludisme dans le foie et les globules rouges, M. tuberculosis dans les macrophages), hors de portée des anticorps ;
• le vaccin nécessite plusieurs doses ou une réfrigération, ce qui est difficile dans les régions reculées ; de plus, certaines personnes refusent la vaccination.

Exemple résolu. Classez chaque situation comme active ou passive, naturelle ou artificielle : (a) un bébé reçoit des anticorps dans le lait maternel ; (b) un enfant est vacciné contre la rougeole ; (c) quelqu'un guérit de la varicelle ; (d) un patient mordu par un serpent reçoit un sérum antivenimeux. Posez deux questions à chaque fois. La personne a-t-elle produit elle-même les anticorps ? Si oui, c'est actif ; si des anticorps préformés lui ont été administrés, c'est passif. Cela s'est-il produit par hasard ou intentionnellement ? Naturellement ou artificiellement. Ainsi, (a) est naturelle passive — des anticorps préformés par voie naturelle ; (b) est artificielle active — les antigènes du vaccin obligent l'enfant à produire les siens ; (c) est naturelle active — l'infection a induit leur production ; (d) est artificielle passive — des anticorps préformés administrés intentionnellement. Seule l'immunité active produit des cellules mémoires, c'est pourquoi l'immunité passive agit immédiatement mais est de courte durée.

Erreurs fréquentes.

• Dire que le corps produit des anticorps « pour » un pathogène après son arrivée. Le lymphocyte B portant le récepteur correspondant existe déjà ; l'antigène le sélectionne et il est ensuite cloné.
• Dire que les cellules mémoires produisent des anticorps. Les cellules mémoires se divisent rapidement en plasmocytes lorsque l'antigène revient ; ce sont les plasmocytes qui produisent les anticorps.
• Dire que les anticorps tuent les pathogènes. Les anticorps se lient aux antigènes : ils agglutinent les pathogènes, bloquent les toxines et signalent les pathogènes aux phagocytes, qui assurent leur élimination.
• Dire qu'un vaccin contient des anticorps. Un vaccin contient des antigènes ; vos propres cellules produisent alors les anticorps et les cellules mémoires. Les anticorps préformés confèrent une immunité passive.
• Dire que la réponse secondaire est plus rapide « parce que le corps se souvient ». Nommer les cellules : il y a beaucoup plus de cellules mémoires que les premiers lymphocytes B correspondants, donc il y a presque aucun délai et beaucoup plus d'anticorps sont produits.
• Appeler un anticorps monoclonal « un mélange d'anticorps ». Chaque molécule est identique, produite par un clone unique de cellules hybridomes, elle ne se lie donc qu'à un seul antigène.

• Distuer phagocytes (englobent, non-spécifique) des lymphocytes : cellules B → anticorps (immunité humorale), cellules T (auxiliaires/tueuses, immunité cellulaire).
• Annotez un anticorps (chaînes lourdes et légères, ponts disulfure, région variable et site de liaison à l’antigène, charnière, région constante) et associez chaque partie à une fonction : région variable → spécificité ; deux sites → agglutination ; région constante → liaison aux phagocytes.
• Dans une question sur un test sur bandelette, les anticorps mobiles transportent le marqueur, les anticorps immobilisés de la ligne de test capturent le complexe et la ligne témoin capture les anticorps mobiles pour montrer que le test a fonctionné.
• Décrivez la phagocytose dans l’ordre : attraction → liaison des récepteurs → engloutissement (endocytose) → fusion des lysosomes → digestion par les enzymes hydrolytiques.
• Comparer la réponse primaire et secondaire sur un graphique — les cellules mémoires rendent la réponse secondaire plus rapide et plus importante.
• Distuer immunité active vs passive et naturelle vs artificielle avec un exemple de chacun ; expliquer la vaccination et l'immunité collective.