Imunidade

Seu sistema imunológico é o conjunto de células que defende o corpo contra patógenos. As primeiras células a agir são os fagócitos, um grupo de glóbulos brancos que inclui macrófagos e neutrófilos.

Um fagócito destrói um patógeno por fagocitose: ele o envolve, absorve-o em uma vesícula e o digere com enzimas. Após isso, um macrófago exibe partes do patógeno em sua superfície, pronto para alertar outras células imunes.

Os dois tipos de fagócito desempenham funções diferentes:

A fagocitose ocorre em uma ordem fixa. Aprenda-a como uma sequência, pois os pontos são atribuídos a cada etapa:

1. Células danificadas e patógenos liberam substâncias químicas que atraem o fagócito (ele se desloca em direção a elas, no sentido crescente do gradiente de concentração).
2. Receptores na membrana do fagócito ligam-se ao patógeno. Anticorpos aderidos ao patógeno facilitam essa ligação.
3. A membrana envolve o patógeno e o engloba por endocitose, formando um vacúolo fagocítico.
4. Lisossomos fundem-se ao vacúolo e liberam enzimas hidrolíticas, que digerem o patógeno.
5. Os produtos solúveis são absorvidos pelo citoplasma; o macrófago retém os antígenos e os exibe em sua superfície.

As mesmas etapas permitem que um fagócito remova células velhas ou danificadas do corpo, como hemácias desgastadas no fígado e no baço.

Esta micrografia eletrônica colorida captura o momento em tempo real: um fagócito estendendo-se para pegar e englobar bactérias em forma de bastão.

Um antígeno é uma molécula (geralmente uma proteína) na superfície celular que o sistema imunológico pode reconhecer.

• antígenos próprios são as próprias marcas do corpo. O sistema imunológico aprende a ignorá-las.
• antígenos estranhos são externos, por exemplo, os antígenos de um patógeno. Eles desencadeiam uma resposta imune.

Na primeira vez que um novo patógeno entra, o corpo faz uma resposta imune lenta. As etapas principais são:

1. um macrófago engole o patógeno e apresenta seu antígeno.
2. Linfócitos T auxiliares reconhecem esse antígeno e se tornam ativos. Eles liberam substâncias químicas que ativam outras células.
3. Linfócitos B com formato correspondente são selecionados. Eles se dividem para formar células plasmáticas, que produzem anticorpos, e células de memória.
4. Células T citotóxicas destroem as células infectadas do próprio corpo.

Em mais detalhes:

• Os linfócitos são produzidos na medula óssea. Os linfócitos B amadurecem ali; os linfócitos T amadurecem no timo. Cada linfócito tem receptores de um único formato, por isso só pode se ligar a um antígeno. Milhões de linfócitos diferentes existem antes de qualquer infecção.
• Seleção clonal: apenas os linfócitos cujos receptores são complementares ao antígeno são ativados.
• Expansão clonal: o linfócito selecionado divide-se muitas vezes por mitose, formando um clone de células idênticas.
• As células T auxiliares liberam citocinas, sinais químicos que estimulam os linfócitos B correspondentes a se dividir e se transformar em plasmócitos, e estimulam os macrófagos a englobar mais patógenos.
• Os plasmócitos têm muito retículo endoplasmático rugoso e complexo de Golgi, pois produzem e secretam anticorpos, cerca de 2000 por segundo cada um. Vivem apenas alguns dias.
• As células T citotóxicas aderem às células do corpo que exibem o antígeno (por exemplo, uma célula infectada por um vírus) e liberam substâncias químicas tóxicas que fazem furos na membrana, matando a célula.

Essas etapas levam vários dias, porque os poucos linfócitos B que correspondem ao antígeno devem ser encontrados primeiro e depois se dividir várias vezes. Esse atraso é a lag no início da resposta primária, e é por isso que você se sente mal durante uma primeira infecção.

As células de memória permanecem no corpo por anos após a infecção terminar. Se o mesmo patógeno entrar novamente, as células de memória iniciam uma segunda resposta imune que é muito mais rápida e intensa que a primeira. O patógeno é destruído antes de causar doença. É isso que chamamos de imunidade de longo prazo.

Um anticorpo é uma proteína em forma de Y produzida pelas células plasmáticas. As duas pontas do Y são sítios de ligação ao antígeno. Cada sítio tem uma forma especial, chamada região variável, que se encaixa em apenas um antígeno, como uma chave e uma fechadura.

O programa pede que você relacione a estrutura molecular à função. Cada parte da molécula tem uma função:

Os anticorpos ajudam de várias maneiras. Observe que cada função utiliza uma parte da estrutura:

• aglutinação: os dois sítios de ligação aderem a antígenos em dois patógenos diferentes, fazendo com que eles se agrupem. Assim, não conseguem se espalhar, e os fagócitos podem englobar vários de uma vez.
• neutralização: anticorpos (antitoxinas) ligam-se a toxinas ou às partes de um vírus que se fixam às células hospedeiras, impedindo a ação da toxina ou do vírus.
• opsonização: anticorpos revestem um patógeno, e suas regiões constantes ligam-se a receptores nos fagócitos, tornando a fagocitose mais rápida.
• lise: alguns anticorpos aderem a bactérias e ativam proteínas no sangue que fazem furos na parede bacteriana.

Exemplo resolvido (3 pontos). Um medicamento é feito a partir de um anticorpo monoclonal. Explique por que ele se liga apenas à proteína-alvo. "A região variável tem uma sequência específica de aminoácidos (1), de modo que o sítio de ligação ao antígeno tem um formato específico (1), complementar apenas ao formato do antígeno-alvo, e eles se ligam (1)." Use os termos região variável, formato específico e complementar.

Um anticorpo monoclonal é um único tipo de anticorpo, todos idênticos. Eles são produzidos pelo método de híbridoma:

1. Injeta-se o antígeno em um camundongo. Ao longo de várias semanas, ele desenvolve uma resposta imunológica e passa a ter linfócitos B (plasmócitos) que produzem o anticorpo desejado.
2. Os linfócitos B são retirados do baço do camundongo.
3. Eles são fundidos com células de mieloma (células cancerosas, que se dividem indefinidamente), usando uma substância química como o polietilenoglicol. A célula resultante da fusão é um hibridoma.
4. As células de hibridoma são separadas em poços individuais e selecionadas por triagem: apenas as células que produzem o anticorpo desejado são mantidas.
5. Cada hibridoma selecionado é clonado e cultivado. Ele produz o anticorpo e se divide sem parar, produzindo grandes quantidades de um único anticorpo idêntico.

Anticorpos monoclonais são usados no diagnóstico de doenças (para detectar uma molécula específica, como em um teste de gravidez) e no tratamento (para levar medicamentos a células-alvo específicas, como células cancerígenas).

Diagnóstico: o teste de tira. Muitos testes rápidos (de gravidez, cólera ou COVID-19) usam dois tipos de anticorpo monoclonal em uma tira:

• Os anticorpos móveis próximos à parte inferior estão ligados a um marcador colorido (geralmente minúsculas partículas de ouro). Eles se ligam ao antígeno na amostra e são levados pelo líquido para cima ao longo da tira.
• Os anticorpos imobilizados estão fixados em uma linha mais acima. Eles se ligam a uma parte diferente do mesmo antígeno, capturando assim o complexo antígeno–anticorpo–marcador. O marcador se acumula e aparece uma linha colorida: um resultado positivo.
• Uma linha de controle tem anticorpos imobilizados que se ligam aos próprios anticorpos móveis. Ela fica colorida em todos os testes, mostrando que o líquido percorreu a tira e que o teste funcionou.

Como cada anticorpo se liga a apenas um antígeno, uma tira com dois anticorpos móveis diferentes e duas linhas de teste pode distinguir duas cepas de um patógeno.

Tratamento. Um anticorpo monoclonal pode ser o próprio medicamento ou transportar um:

• ele pode bloquear uma molécula: por exemplo, o trastuzumabe liga-se a uma proteína receptora encontrada em grande quantidade em algumas células de câncer de mama, impedindo o receptor de sinalizar para a célula se dividir; o abciximabe liga-se a uma proteína nas plaquetas, impedindo-as de aderir umas às outras e formar um coágulo.
• ele pode marcar células cancerosas para que o sistema imunológico as destrua ou transportar um medicamento tóxico ou uma substância radioativa diretamente às células-alvo.

Como o anticorpo se liga apenas a células com o antígeno-alvo, as células saudáveis são em grande parte preservadas e há menos efeitos colaterais. Os anticorpos de camundongos são estranhos ao organismo humano, por isso são humanizados (a maior parte da molécula é alterada para corresponder à sequência humana), impedindo que o sistema imunológico do paciente os ataque.

A imunidade pode ser ativa ou passiva, e natural ou artificial.

• imunidade ativa — seu próprio corpo encontra um antígeno e produz seus próprios anticorpos e células de memória. É lenta para começar, mas duradoura.
• imunidade passiva — anticorpos prontos são fornecidos a você de fora. Funciona imediatamente, mas não dura, pois não há células de memória.
• imunidade natural — adquirida de forma natural (ativa: após uma infecção; passiva: anticorpos transmitidos da mãe para o bebê).
• imunidade artificial — adquirida intencionalmente (ativa: seu corpo é induzido a responder a uma dose segura de antígeno; passiva: você recebe injeção de anticorpos prontos).

Uma vacina contém antígenos — geralmente um patógeno morto ou enfraquecido, ou parte dele. Os antígenos desencadeiam uma resposta imune primária e geram células de memória, proporcionando imunidade de longo prazo sem adoecer.

Programas de vacinação podem controlar a disseminação de uma doença em uma população. Se um número suficiente de pessoas estiver vacinado, o patógeno não consegue passar facilmente de uma pessoa para outra. Isso protege até mesmo as pessoas não vacinadas, em um efeito chamado imunidade coletiva. Quanto mais facilmente uma doença se dissemina, maior deve ser a proporção de pessoas vacinadas: cerca de 95% para o sarampo.

Um programa de vacinação funciona melhor quando:

• vacina uma alta proporção da população, começando pelas crianças pequenas, e aplica doses de reforço quando uma dose não confere imunidade duradoura;
• torna a vacina gratuita ou barata e alcança áreas rurais e urbanas, com suprimento suficiente, profissionais treinados e uma rede de frio (que mantém as vacinas refrigeradas para que continuem eficazes);
• mantém registros, usa a vigilância para identificar cada novo caso e pratica a vacinação em anel: vacinar todas as pessoas ao redor de um novo caso para impedir a propagação do patógeno;
• orienta as pessoas sobre a doença e a vacina.

A varíola foi erradicada em 1980 porque seu vírus era estável (seus antígenos não mudavam, de modo que uma vacina funcionava em todos os lugares), infectava apenas seres humanos, todos os casos apresentavam erupções cutâneas visíveis e podiam ser isolados rapidamente, e uma vacina de vírus vivo conferia imunidade duradoura com uma dose. Algumas doenças são mais difíceis de controlar por vacinação:

• variação antigênica: os antígenos mudam com frequência (como na influenza), de modo que as células de memória formadas no ano anterior deixam de reconhecê-los e uma nova vacina é necessária;
• existem muitas cepas, de modo que uma vacina não consegue proteger contra todas;
• o patógeno se esconde dentro das células do corpo (o parasita da malária nas células do fígado e nas hemácias, M. tuberculosis nos macrófagos), longe dos anticorpos;
• a vacina exige várias doses ou refrigeração, o que é difícil em áreas remotas; e algumas pessoas recusam a vacinação.

Exemplo resolvido. Classifique cada caso como ativo ou passivo, natural ou artificial: (a) um bebê recebe anticorpos no leite materno; (b) uma criança é vacinada contra sarampo; (c) alguém se recupera de varíola; (d) um paciente mordido por cobra recebe sorote. Faça duas perguntas cada vez. A pessoa produziu os anticorpos sozinha? Se sim, é ativo; se recebeu anticorpos prontos, é passivo. Ocorreu por acaso ou deliberadamente? De forma natural ou artificial. Assim, (a) é passiva natural - anticorpos prontos por via natural; (b) é ativa artificial - os antígenos da vacina fazem a criança produzir os próprios; (c) é ativa natural - a infecção provocou a produção própria; (d) é passiva artificial - anticorpos prontos administrados intencionalmente. Apenas a imunidade ativa gera células de memória, exatamente por isso a imunidade passiva age imediatamente, mas é de curta duração.

Erros comuns.

• Dizer que o corpo produz anticorpos "para" um patógeno após sua chegada. O linfócito B com o receptor correspondente já existe; o antígeno o seleciona e ele é então clonado.
• Dizer que as células de memória produzem anticorpos. Quando o antígeno retorna, as células de memória dividem-se rapidamente em células plasmáticas; as células plasmáticas produzem os anticorpos.
• Dizer que os anticorpos matam patógenos. Os anticorpos ligam-se aos antígenos: aglomeram os patógenos, bloqueiam toxinas e marcam os patógenos para fagócitos, que realizam a morte.
• Dizer que uma vacina contém anticorpos. Uma vacina contém antígenos; as suas próprias células produzem então os anticorpos e as células de memória. Anticorpos prontos proporcionam imunidade passiva.
• Dizer que a resposta secundária é mais rápida "porque o corpo se lembra". Nomeie as células: há muitas mais células de memória do que os primeiros linfócitos B correspondentes, logo há quase nenhum atraso e são produzidos muito mais anticorpos.
• Chamar um anticorpo monoclonal de "uma mistura de anticorpos". Cada molécula é idêntica, produzida por um clone de células hibridoma, logo liga-se a apenas um antígeno.

• Diferencie fagócitos (engolem, não específicos) de linfócitos: células B → anticorpos (humoral), células T (auxiliadora/citotóxica, mediada por células).
• Identifique as partes de um anticorpo (cadeias pesadas e leves, pontes dissulfeto, região variável e sítio de ligação ao antígeno, dobradiça e região constante) e relacione cada parte a uma função: região variável → especificidade; dois sítios → aglutinação; região constante → ligação aos fagócitos.
• Em uma questão sobre teste de tira, os anticorpos móveis transportam o marcador, os anticorpos imobilizados na linha de teste capturam o complexo, e a linha de controle captura anticorpos móveis para mostrar que o teste funcionou.
• Descreva a fagocitose em ordem: atração → ligação dos receptores → englobamento (endocitose) → fusão dos lisossomos → digestão por enzimas hidrolíticas.
• Compare a resposta primária e secundária em um gráfico — células de memória tornam a secundária mais rápida e intensa.
• Diferencie imunidade ativa vs passiva e natural vs artificial com exemplos de cada; explique vacinação e imunidade de rebanho.