פארמקולוגיה

מה הקורס הזה הוא, וכיצד להשתמש בו

זוהי הקורס האחד עשר ברפואה אוניברסיטאית: פרמקולוגיה — מה הגוף עושה לתרופה (קינטיקה) ומה תרופה עושה לגוף (דינמיקה). MED02 סיפק את הכימיה של המקלטים, MED05 את הפיזיולוגיה, MED08 את המטרות האנטימיקרוביאליים.

גבול היקף, מצוין פעם אחת: קורס לימודים, אינו תואר רפואי; כל מקרה הוא בדיוני, כל מספר הוא ערך לימודי הדגמתי בתוך חישוב עם תווית, שמות התרופות הם שמות בינלאומיים לא-מסחריים (INN), ואין כאן הנחיות מרשום או תוכנית טיפול.

• Units 11.1–11.2 are the engine: pharmacokinetics and pharmacodynamics.
• יחידות 11.3–11.6 הן מערכות: אוטונומית, לב-כלי/כליות, אנטימיקרוביאלית/אנטיסרטן, מערכת העצבים המרכזית והרגעת כאב.
• יחידה 11.7 היא בטיחות: תגובות לוואי, אינטראקציות, מניעת שגיאות.

הרגל הפרמקולוגי: מנגנון חוזה השפעה, אריתמטיקה חוזה חשיפה — כל עקומה למטה נקראת בשני הכיוונים, וכל מחצית חיים היא דבר שיש לחשב מחדש.

פארקוקינטיקה

למה זה חשוב. קינטיקה הופכת מינון לריכוז — והריכוז, לא המינון, הוא מה שהגוף רואה. חצי חיים, ניקוי ונפח הם שלושת הלהבים.

The idea, with a picture. Volume of distribution $V_d$ (the apparent volume a drug "occupies"), clearance $CL$ (volume cleared per time), linked by $t_{1/2} = 0.693 \cdot V_d / CL$ ✓; absorption with bioavailability $F$ (fraction reaching circulation); first-pass metabolism cuts oral $F$ ✓.

הגזירה (למה 4–5 חצי חיים מגיעים למצב יציב). מינון חוזר מוסיף תרופה בכל פרק זמן בעוד שהניקוי מסיר שבר קבוע: הפער נסגר אקספוננציאלית לעבר מצב יציב — אחרי 3.3 חצי חיים ~90 % ממצב יציב, אחרי 5 חצי חיים ~97 % ✓. מינון טעינה ממלא את המכל באופן מיידי: $D_L = C_{target} \cdot V_d / F$ (חישוב מדגמה: מטרה 10 mg/L, $V_d$ 40 L, $F$ 1.0 → 400 mg — ערך לימודי, לא מרשם) ✓.

דוגמה פותרת 1 — שלושת הלהבים (ערכים מדגמה). $V_d$ 40 L, $CL$ 5 L/h: $t_{1/2} = 0.693 \times 40 / 5 = 5.5$ h ✓. מחצית הניקוי (מחלת כבד): $t_{1/2}$ מכפיל ל11.1 h — אותו מינון עכשיו מצטבר; מצב יציב מאוחר וגבוה יותר ✓.

Worked example 2 — clinical link: the first-pass toll. (Fictional teaching value) a drug with oral $F$ = 0.6: of a labelled 100 mg oral dose, 60 mg reaches the circulation — the liver extracts 40 % on the first pass ✓. Portal failure or a bypass raises $F$ and the same tablet behaves like a bigger one: kinetics, not pharmacology, changed the effect.

Common mistakes. Equating half-life with duration of effect (effect depends on concentration vs the drug's target range). Reading $V_d$ as a real volume (it is a proportionality constant — about 3 L means the drug stays in plasma, 500 L means tissue binding). Forgetting maintenance dosing aims at $CL \cdot C_{ss}$.

סיכום. $t_{1/2} = 0.693\,V_d/CL$; מצב יציב ≈ 90 % ב3.3 $t_{1/2}$, 97 % ב5; עומס $C_{target}V_d/F$; אוראלי $F$ = שבר לאחר מעבר ראשון; ה clearance קובע תחזוקה, volume קובע את העומס.

פארמקודינמיקה

למה זה חשוב. דינמיקה היא הדקדוק של כל טבלת תרופות: מה שרצפטור עושה עם מולקולה — potency, efficacy, והאנטגוניסטים שמבטלים את שניהם.

The idea, with a picture. The dose–response curve (log dose): position along the x-axis = potency (EC₅₀); ceiling = efficacy ($E_{max}$) ✓. Agonists reach $E_{max}$; partial agonists reach a lower ceiling (and displace full agonists); competitive antagonists shift the curve RIGHT in parallel; non-competitive lower $E_{max}$ ✓.

המסקר (למה מדד האינדקס התרופתי הוא יחס). מדד אינדקס תרופתי $TI = TD_{50}/ED_{50}$ — הריכוז הרעיל לעומת הריכוז האפקטיבי, כל אחד קוראים מעקומה הצטברית משלו (דוגמה: $TD_{50}$ 100 מ"ג, $ED_{50}$ 10 מ"ג → TI 10) ✓. תרופה עם TI 2 דורשת זהירות; TI 100 סולחנית. תרופות בעלות TI צר (אלו הדורשות ניטור ריכוז) הן אלו שבהם עקומות הרעילות והאפקטיביות חופפות זו על זו.

דוגמה מופרשת 1 — קריאת זוג עקומות. (עקומות בדיוניות) תרופה A: EC₅₀ 2 mg, $E_{max}$ 100 %; תרופה B: EC₅₀ 20 mg, $E_{max}$ 100 % — B היא 10× פחות פוטנטית אך אותה יעילות; תרופה C: EC₅₀ 2 mg, $E_{max}$ 60 % — אגוניסט חלקי, פוטנטי אך מוגבל ✓. שלושה טענות, שלוש תכונות עקומה.

Worked example 2 — clinical link: the antagonist fork. (Fictional) a competitive antagonist co-administered: the curve shifts right — the agonist's effect can be overcome by concentration (surmountable). A non-competitive antagonist cuts $E_{max}$ — no concentration wins ✓. The overdose logic follows: one is a tug-of-war, the other removes the rope.

שגיאות נפוצות. כינוי תרופה חזקה כ"חזקה" (חוזק הוא מיקום-ריכוז; יעילות היא התקרה). צפייה שאגוניסט חלקי יתנהג כמו אגוניסט מלא חלש בשילוב (הוא מתחרה — ומוריד את תקרת התערובת). קריאת TI מעקומה בודדת (נדרשים שתי עקומות: אפקט ורעילות).

Summary. Potency = EC₅₀ position; efficacy = $E_{max}$; partial agonist = lower ceiling that displaces; competitive → parallel right shift (surmountable); non-competitive → lower ceiling; $TI = TD_{50}/ED_{50}$ (illustrative 100/10 = 10).

Autonomic pharmacology

למה זה חשוב. מפת הקולטנים האוטונומיים (MED09 §5) היא השטח הנרשם ביותר ברפואה — כל אגוניסט ובלוקר הם תרגול ניבוי, וה-טוקסודרומים הם המשככים שלה.

הרעיון, עם איור. הקוד: α1 מחליק כלי דם ומרחיק אישונים; β1 מניע את הלב; β2 פותח דרכי נשימה; M3 מניע הפרשות, מחליק אישונים ומאיץ את הבטן, בעוד M2 מאט את הלב ✓. אגוניסטים דוחפים את הקולטן; בלוקרים מסירים את הטון שלו.

The derivation (why toxidromes are the map upside down). Cholinergic excess = everything M stands for: salivation, lacrimation, miosis, bronchorrhoea, bradycardia, gut cramps and diarrhoea ✓. Anticholinergic = M blocked: dry mouth, dilated fixed pupils, tachycardia, urinary retention, hot dry skin ✓. Adrenergic excess = α+β on: tachycardia, hypertension, mydriasis, sweating. The syndrome is the arithmetic of the map.

דוגמה מוצגת 1 — לחזות ארבע תרופות. (סט לימודי INN בדיוני) חוסם β1 מוריד קצב לב ולוחץ (לוגיקת בחירה לב); חוסם α1 מוריד לחץ דם ועלול לגרום לירידה תנוחתית; אגוניסט β2 פותח דרכי נושמה עם השפעה לבבית מינימלית; חוסם M מייבש הפרשות ומטשטש ראייה ✓ — ארבעה חיזויים ישירות מהטבלה.

דוגמה מופרשת 2 — קשר קליני: שתי רעלים, שתי מפות. (בדיוני) מטופל A: אישונים מחטניים, הזעה, cramps ושלשלת — כולינרגי; מטופל B: יבש, מורח, מהיר — אנטיכולינרגי ✓. כל ממצא הוא שורת קולטן אחת; הקבוצה מכנה את המחלקה לפני שכל תוצאה מעבדה חוזרת.

שגיאות נפוצות. ציפייה שהבלוקה ב-β תוריד לחץ דם מיד (התפוקה יורדת תחילה; ההשפעה האנטי-היפרטנסיונית המלאה לוקחת שבועות של התחדשות). שכחת המבחנה בין מוסריני לניקוני (השפעות M שולטות בטוקסודרומים; N הוא גנגליונים וה-NMJ). טיפול בהזעה כסימן אדרנרגי בלבד (בלוטות הזעה הן סימפתטיות אך כולינרגיות, בקולטנים מוסריניים — הדException בMED09, ולכן המטופל האנטיכולינרגי הוא חם ויבש).

סיכום. α1 מצמצב/מרחיב אישון · β1 לב · β2 דרך נושמה · M3 מפרש/מצמצב אישון/מאיץ בטן, M2 מאט לב; אגוניסט = דחיפה, חוסם = שקט; כולינרגי = רטוב ואיטי; אנטיכולינרגי = יבש, עיוור, מהיר; אדרנרגי = מהיר ומהודק; החיזויים מגיעים מהמפה, לא מזיכרון.

תרופות לב וכלי דם וכליות

למה זה חשוב. היפרטנסיה, אי-ספיקת לב ותרומבוזיס הם עשירים במנגנון: כל קטגוריית תרופות היא שלב ניהול לחץ או קרישת דם שמיועד שם, והנפרון הוא המפת דיורטיק.

הרעיון, עם איור. אנטי-היפרטנסיונים לפי מנגנון: דיורטיקה (volume), מעכבי ACE ACE (חסמים יצירת אנגיוטנסין II; השעם בראדינין), בלוקרי קולטני אנגיוטנסין, בלוקרי ערוכי סידן (vasodilation), β1 בלוקרים (output ורנין) ✓. דיורטיקה לפי מיקום בנפרון: לולאה (Na⁺-K⁺-2Cl⁻, עלייה עבה, ~25 % מ-Na⁺), תיאזיד (Na⁺-Cl⁻, צינור רחוק), חוסך אשלגן (צינור איסוף) ✓.

המסקנה (למה נקודות ניטור שונות). heparin מלא-פעילות פועל מיידית ונקודת הניטור היא aPTT; warfarin חוסר סינתזה של גורמי קרישה תלויים בוויטמין-K — יש להמתין לדעיכת הגורמים הקיימים, ולכן ההשפעה מתעכבת בימים וה-INR מדד את ההשפעה ולא את המינוס ✓; anticoagulants אוראליים ישירים מכוונים לגורם בודד (Xa או טרומבין) עם קינטיקה צפויה, לרוב ללא ניטור. מבחן הניטור הוא תכונה של המנגנון.

דוגמה מופרשת 1 — מקום לעלקטרוליטים. (דוגמה בדיונית) דיורטיק של הלולאה בעלייה העבה: איבוד Na⁺ חזק, איבוד K⁺ (זרימה לאורך הדרך), ואיבוד Ca²⁺; סוכך חוסר אשלגן בקצה האיסוף: קל, שומר על K⁺ ✓. הכימיה בכל מקום מנבאת את החתימה האלקטרוליטית שלו.

דוגמה מופרשת 2 — קשר קליני: השעף שאינו זיהום. (דוגמה בדיונית) בטיפול באינסטורטור ACE, שעף יבש ומוצק: ברדיקינין לא עוד דגום במסלול זה ✓ — המנגנון מכנה את התופעת המשנית, והמעבר לסוג אחר (ל-ARB) נובע מהמנגנון, לא בניסוי וטעות.

טעויות נפוצות. מיקום תיאזידים בלולאה (הם פועלים רחוק יותר — חלשים ואיטיים יותר, שומרים על Ca²⁺). צפייה שהwarfarin יפעל על גורמים שכבר נוצרו (הוא חוסר CARBOXYLATION של חדשים). בלבול בין anticoagulants (לוחמות) לבין antiplatelets (תקעים טרומבוציטיים — מסלול שונה, ניטור שונה).

סיכום. Volume/ACE/ARB/CCB/β1 = המנגנונים האנטי-היפרטנסיוניים; לולאה 25 %, תיאזיד רחוק, סוכך חוסר אשלגן בקצה האיסוף; heparin→aPTT עכשיו; warfarin→INR אחרי דעיכת הגורם; DOACs גורם בודד, צפוי; המנגנון מכנה את התופעת המשנית.

תרופות אנטי-מיקרוביות ואנטי-סרטניות

למה זה חשוב. שתי מפות התקפה משתפות לוגיקה אחת — רעילות סלקטיבית כלפי תאים השונים משלנו — והתוכנית מתייחסת לMED08 §6 עבור מטרות אנטי-בקטריאליות.

הרעיון, עם איור. מטרות אנטיבקטריאליות (MED08): קירית (β-lactams), ריבוזום, אנזימי חומצה גנטית, פולאט ✓. אנטי-סרטן: agents ספציפיים למחזור תאים פוגעים בתאים מתחלקים — שלב S (אנטי-מטבוליטים: מתוטרקסט, פלורואורציל), שלב M (אלקלואידים וינקא, טקסאנים) — בעוד אלקילטורים פוגעים ב-DNA ללא קשר למחזור ✓.

המסקנה (למה הסלקטיביות שונה בין התחומים). הסלקטיביות האנטי-בקטריאלית נשענת על מבנים שאינם קיימים בתאי אדם (קירית, ריבוזום שונה) — שול רחב. הסלקטיביות האנטי-סרטנית נשענת על זמן (תאים מחולפים סופגים את הפגיעה) — שול צר, כי לשון, מעי ושיער גם הם מחולקים ✓. השול מנבא את פרופיל התופעות המשניות לפני שכל רשימה נשמרת.

דוגמה מופרשת 1 — המתמטיקה של עמידות (מMED08). β-lactamase חותכת את הטבעת (אנזים); PBP2a משוטה היא שינוי ביעד; אספקת המוטציות $10^{-7}$–$10^{-9}$ לתא אחד מסבירה שמשלבים עמידים יותר מאשר תרופות יחידות ✓ — הפארמקולוגיה של כישלון היא מתמטיקה.

דוגמה מופרשת 2 — קשר קליני: טבלת תזמון היא מנגנון. (טבלת לימוד בדיונית) an antimetabolite של שלב S שנתן כ-bolus קצר פספס תאים שלא היו ב-S באותו רגע — אותו סך הכמות שחולק בזמן פוגע יותר בתאים בשלב הרגיש שלהם; vinca של שלב M תלויה בתאים הגיעים למיטוזה ✓. ספציפיות מחזור קובעת לוגיקת תזמון.

טעויות נפוצות. צפייה שהסלקטיביות האנטי-סרטנית תשמור על רקמות מחולפות רגילות (לשון ומוסיקה מחולפות — רעילות צפויה). טיפול בעמידות כאכזלת תרופה בלבד (זהו אבולוציה בצלחת: לחץ בוחר). כינוי אנטי-מטבוליטים כבלתי ספציפיים (הם SPECIFIC לשלב S).

סיכום. אנטי-בקטריאלי: קירית/ריבוזום/DNA/חומצה פולית (MED08). אנטי-סרטני: אנטי-מטבוליטי של שלב S, וינקה של שלב M, אלקילטורים ללא קשר למחזור; סלקטיביות באמצעות HESSENCE (חיידקים) לעומת TIMING (סרטן); התזמון נובע מהמחזור.

תרופות CNS ואנלגזיה

Why it matters. CNS pharmacology is receptor physiology named: opioids, sedatives and antidepressants each sit at a known synapse — and tolerance and dependence are the learning the synapse does.

הרעיון, עם איור. אופיאואידים פועלים בקולטנים μ: אנלגזיה עם דיכוי נשימה, קבילות, מיזיס; סבלנות ותלות מתפתחות ✓. NSAIDs חוסמים cyclo-oxygenase (COX-1 housekeeping/COX-2 דלקתי): פחות פרוסטגלנדין → פחות כאב ודלקה, אך מחיר גסטרי וכלייתי ✓. Benzodiazepines הם modulators אלסטריים חיוביים ב-GABA-A; SSRIs חוסמים reuptake של סרוטונין (שבועות להשפעה מלאה — התסתות קולטן, לא רק הסנפס לבדו).

הגזירה (למה סבלנות היא פיזיולוגיה, לא חולשה). הפעלת קולטנים כרונית מורידה ביטוי ומסננת: אותו ריכוז עושה פחות — מנות גדולות משחזרות השפעה (סבלנות), ונסיגה פתאומית חושפת את המצב המותאם (תלות) ✓. זו הסיבה ש-benzodiazepines נתנים במסלול קצר ולמה dose האפקטיבי של אופיאואידים עולה; מד ladder האנלגזיה של WHO (1986, עדכון 1996) הוא המסגרת הקלאסית שמכנה חומרת כאב לסוג תרופה.

דוגמה מפורטת 1 — שלושה כאבים, שלושה אתרים. (מקרה בדיוני) דלקות המווסתות על ידי פרוסטגלנדינים: NSAID באתר COX הפריפרי; כאב תחנות חמור לאחר ניתוח: אופיואיד במשקפי μ (עם מחיר נשימתי); בעירה נוירופתית: לא אחת מהסוגים לבד; סוכנים הפועלים על גירוינויות נוירונלית ✓ — התאמת האתר למוצר, ולא רק העוצמה.

דוגמה מפורטת 2 — קשר קליני: הלקציה של פרצטמול. (מקרה לימודי בדיוני) מינון יתר של פרצטמול רווה את מסלולי הקונזגציה הבטוחים ומשתמש בגלוטתיון, כך שמתבוקל רעיל (NAPQI) קושר חלבוני כבד — חוקת ההרג 10 MED חלה ✓. שם המנגנון משקף גם לוגיקת הנגד (אצטילציסטיין משחזר גלוטתיון) וגם את האיבר בסיכון.

שגיאות נפוצות. השוואת עוצמת מחלקות תרופות אנלגטיות (הן פועלות באתרים שונים — שילובים הם אגרגטיבים לפי מנגנון). ציפייה שה-SRIs יפעלו בתוך ימים (חסום ספיגה חוזרת הוא מיידי; השפעה קלינית דורשת שבועות של הסתגלות). שכחון של עומגות היא ההשפעה האופיאידית שקשה להסתגל אליה.

סיכום. אופיאיד μ: אנלגזיה + דיכוי נשימתי + עומגות, סבלנות/תלות; NSAID COX-1/2: בפרפריה, עלות גסטרו-כלית; בנזודיאזפין PAM של GABA-A; SSRI ספיגה חוזרת, שבועות; סבלנות = דאון-רגולציה; פארצטמול = גלוטתיון וכבד.

תגובות לוואי, אינטראקציות ועקרונות בטיחות במינון

למה זה חשוב. כל טבלת תרופות היא ניסוי עם תגובות אדוות לתרופות, אינטראקציות ושגיאת אדם — היחידה האחרונה היא שבה המנגנונים של הקורס הופכים להרגלי בטיחות.

The idea, with a picture. Type A reactions: DOSE-RELATED, predictable from pharmacology (β-blocker bradycardia); type B: idiosyncratic, not dose-related (allergy, rare toxicity) ✓. Interactions: enzyme induction (rifampicin, phenytoin → a co-medication's levels fall) versus enzyme inhibition (clarithromycin, grapefruit at CYP3A4 → levels rise) ✓.

ההסקה (למה אינדוקציה וחסימה מזיזות רמות למשך ימים). אינדוקציה בונה אנזים חדש — ימים לבנייה, ימים להתפרקות; חסימה תופסת אנזים קיים — מתחילה מהמינון המשווה הראשון ✓. אז מוסיף חדש מעלה את רמות החומר התחתון בתוך המינון (השפעת וורפארין עולה איתה), בעוד שהשפעת האינדוקציה מגיעה מאוחר ומתמשכת מעבר לתאריך עצירתו. הזמן הוא המנגנון שהתגלה בגלוי.

דוגמה מפורטת 1 — אינטראקציה אחת, שלושה שאלות. (דיוני) וורפארין + מוסיף CYP חדש: INR עולה (השפעת וורפארין מוגברת); וורפארין + ריפקמפין: INR יורד (האינדוקציה מטפלת בו); שינוי כזה או אחר ניתן לגילוי באמצעות קצב ה-INR, ולכן מרווח הניטור נקבע לפי סיכון האינטראקציה ✓.

דוגמה מפורטת 2 — קשר קליני: החמישה זכויות והדיווח. (מקרה בדיוני בכנפת) כמעט-תאונה שנמצאה בראש המיטה: החמישה זכויות — מטופל נכון, תרופה נכונה, מינון נכון, דרך נכונה, זמן נכון — הן הגדרון התנהגותי לכל מנגנון לעיל; מערכות דיווח לאומיות (תוכנית הכרטיס הצהוב של MHRA בבריטניה; MedWatch של FDA בארה"ב) קיימות כי תגובות סוג B נתפסות רק דרך דיווח אוכלוסייתי ✓ — הודעות קשורות למשפטיות ומועדפות לפי תוכנית.

שגיאות נפוצות. האשמה בתגובות מסוג B במינון (הן אידיאוסנקרטיות — מינון לא חוזה ולא מונע אותן). שכחון של הזנב של האינדוקצור (השפעתו על האנזים מתמשכת מעבר לקורס). טיפול באינטראקציות כחומר מידע פרמקולוגי חסר ערך — רובן קינטיות, והן מתבטאות ברמות INR/aPTT/תרופה.

סיכום. מסוג A = קשור למינון, מסוג B = אידיאוסנקרטיות; אינדוקציה → רמות יורדות (התחלה איטית, סיום איטי), חסימה → רמות עולות (התחלה מהירה); חמישה נכונים כביטחון התנהגותי; כרטיס צהוב (בריטניה) / MedWatch (ארה"ב) לגילוי אוכלוסייתי של מסוג B.