Qué es este curso y cómo usarlo
Este es el sexto curso en Medicina Universitaria: genética médica . MED01 explicó la molécula; este curso explica su herencia: cómo los variantes se transmiten a través de familias y poblaciones, y cómo la clínica los interpreta.
caso a continuación es ficticio y nada aquí licencia ni guía el tratamiento. case below is fictional and nothing here licenses or guides treatment.
- Las unidades 6.1–6.3 son las reglas de transmisión: cromosomas, Mendel y las excepciones.
- Las unidades 6.4–6.5 son la variación: tipos de mutación y frecuencias de población frecuencias.
- Las unidades 6.6–6.7 corresponden a la clínica: pruebas, asesoramiento y los El hábito de la medicina: todo riesgo es una probabilidad que calculas: proporciones de segregación, frecuencias de Hardy–Weinberg, actualizaciones bayesianas de portadores —y cada número a continuación es algo que recalculas.
hábitos farmacológicos: todo riesgo es una probabilidad que calculas — Por qué importa. El cromosoma es la unidad de transmisión, y la meiosis es la máquina que lo transporta. Cuando la máquina falla, la consecuencia es un error de dosis cromosómica completa: las condiciones genéticas sobrevivientes más comunes. actualizaciones — y cada número inferior es algo que recalculas.
Cromosomas y cariotipos
Por qué importa. El cromosoma es la unidad de transmisión, y la meiosis es la máquina que lo transporta. Cuando la máquina falla, la consecuencia es un error en la dosis cromosómica completa — el más frecuente de las condiciones genéticas supervivientes.
La idea, con una imagen. El cariotipo humano: 46 cromosomas = 23 pares (22 pares de autosomas + XY/XX) ✓, contados en metafase (MED04's mitosis). Meiosis: una duplicación, dos divisiones → cuatro gametos haploides. No disyunción — homólogos (I) o cromátidas hermanas (II) que no se separan — dan gametos con uno de más o de menos.
La derivación (la relación 2:2 y la relación 1:1:2). No disyunción en la división I: el par homólogo viaja junto → 2 gametos con n+1, 2 con n−1 — mitad y mitad ✓. División II: los homólogos se separan normalmente en I, luego un par de cromátidas hermanas se queda pegado en II → 1 gameto n+1, 1 gameto n−1, 2 normal — una relación 1:1:2 ✓. Síndrome de Down (trisomía 21, ~47,XX/XY,+21; incidencia ≈ 1 en 700 nacimientos, aumenta con la edad materna ✓) es el ejemplo superviviente: aproximadamente 95 % de los casos presentan un cromosoma extra libre 21 por no disyunción, aproximadamente 90 % de esos surgen en el óvulo, y la mayoría de esos en la meiosis I.
Ejercicio resuelto 1 — escribir un cariotipo. 46,XX = hembra, estándar ✓; 47,XY,+21 = macho, trisomía 21 ✓; 45,X = monosomía X (Turner, la única monosomía completa viable ✓). La notación es una oración: conteo, sexo, cambio. Aneuploidías de cromosomas sexuales (47,XXY; 47,XYY; 47,XXX) son más leves que las autosómicas — la inactivación de X y el Y pobre en genes amortiguan el dosis.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: la ventana mosaico. (Caso ficticio) características leves, dos líneas celulares 46/47,+21: ocurrió no disyunción el cuadro más leve (algunos tejidos son euploides). También advierte al asesor sobre el caso inverso: un padre puede portar células trisómicas solo en el ovario o testículo (mosaicismo germinal), por lo que una condición puede recidivar en un segundo hijo incluso cuando la sangre de ambos padres esta condición puede recurrir en un segundo hijo incluso cuando la sangre de ambos padres es los cariotipos son normales.
Errores comunes. Confundir las ventanas de meiosis I y II (el gameto diferen: 2:2 vs 1:1:2). Llamar al síndrome de Down "familiar" (es generalmente un error meiótico de novo; el riesgo de recurrencia es de aproximadamente 1 %, o el riesgo por edad materna si este es mayor). Olvidar que 45,Y nunca es viable — X porta genes esenciales.
Resumen. 46 = 23 pares; la meiosis I segrega homólogos, II cromátidas cromátidas; no disyunción I → 2×(n+1) y 2×(n−1); II → 1:1:2; trisomía 21 (~1/700) es el ejemplo autosómico superviviente; 45,X la única monosomía viable; mosaicismo suaviza y complica.
Herencia mendeliana y pedigríes
Por qué importa. Las proporciones de Mendel son el motor de razonamiento predeterminado del asesoramiento genético: dada una familia, calcular quién corre riesgo. El pedigrí es la estructura de datos; las proporciones son la aritmética.
La idea, con una imagen. Convenciones del pedigrí: cuadrados masculino, círculos femenino; relleno = afectado; línea horizontal = apareamiento; doble línea = consanguinidad. Cuatro patrones de un solo gen: autosómico dominante (en cada generación, M:F igual, padre a hijo posible; inicio frecuentemente en la edad adulta), autosómico recesivo (agrupación horizontal, consanguinidad, 1/4 de hermanos), **ligado al X recesivo X (sin transmisión de padre a hijo, varones afectados relacionados a través mujeres), ligado-X dominante X (ambos sexos afectados; un padre afectado lo transmite a TODAS sus hijas y a NINGÚN hijo ✓). el padre la transmite a TODAS sus hijas y a NINGÚN hijo varón ✓).
La derivación (razones procedentes de gametos). Aa × Aa: gametos A,a × A,a → AA, Aa, Aa, aa = 3:1 afectado:sano ✓ (dominante); recesivo portadores Aa × Aa → 1/4 afectados. Recesivo ligado al X: madre portadora $X^{A}X^{a}$ × padre normal → hijos varones 1/2 afectados, hijas 1/2 portadoras ✓ — una cuadrícula de Punnett por patrón, y todo riesgo citado en el asesoramiento es uno de estos cuadros más la penetrancia.
Ejemplo resuelto 1 — riesgo a lo largo del pedigrí. (Ficticio) Huntington-like autosómico dominante: progenitor afectado (Aa) × sano (aa) → cada hijo 1/2 en riesgo ✓. El hijo de una persona sana sin testear de edad 25 años esa familia: 1/2 × 1/2 = 1/4 ✓, porque en 25 el riesgo propio del progenitor es todavía sobre 1/2. La edad lo cambia por Bayes. Supongamos (figura ficticia) 20 % de los portadores siguen sanos a los 60 años. Para un niño sano de 60 años hijo del progenitor afectado: $P(\text{carrier} \mid \text{healthy at 60}) = \frac{\tfrac12 \times 0.2}{\tfrac12 \times 0.2 + \tfrac12 \times 1} = \frac{1}{6}$ ✓. "No afectado hasta ahora" es evidencia y mueve el riesgo de 1/2 a 1/6.
Ejemplo resuelto 2 — enlace clínico: el dominante de novo. (Ficticio) acondroplasia en un hijo de padres promedio: ~80 % de los casos son nuevos mutaciones (efecto de la edad paterna) ✓; la recurrencia entre hermanos es cercana a la población, pero los propios hijos del niño afectado tienen un riesgo de 1/2. Distinguir entre cambios heredados y de novo cambia todo el guion de asesoramiento.
Errores comunes. Igualar "dominante" con "común" (las enfermedades dominantes suelen ser raras y frecuentemente de novo). Olvidar que las nuevas mutaciones rompen el pedigrí clásico (sin padres afectados). Asumir que familias pequeñas las familias muestran proporciones (probabilidades, no garantías: dos padres portadores tienen tres hijos no afectados $(3/4)^{3} \approx$ 42 % de las veces ✓, por lo que una condición recesiva puede ocultarse en una familia pequeña). : la expresión depende del ORIGEN PARENTAL (Prader–Willi =
Resumen. Cuatro firmas de pedigrí; las cuadrículas de Punnett dan ratios de 3:1, 1/4, hijos varones de 1/2; la edad de inicio y la mutación de novo modifican los ratios brutos; el riesgo = cuadrícula × evidencia del pedigrí, actualizada mediante Bayes.
Herencia no mendeliana
Por qué importa. Las familias difíciles de la clínica — transmisión materna, expresión desigual, sorpresas de dosis — no son fallos de Mendel; son capas adicionales de transmisión que cada panel moderno debe interpretar.
La idea, con una imagen. Herencia mitocondrial: el ADNmt se hereda exclusivamente de la madre — todos los hijos de una madre afectada pueden estar afectados, ninguno de un padre afectado ✓; la heteroplasmia (poblaciones mixtas de ADNmt) convierte la gravedad en una cuestión de azar. Impronta genómica : la expresión depende del ORIGEN parental (Prader–Willi = deleción paternal 15q, Angelman = deleción materna 15q — misma región, en generaciones sucesivas) a medida que crecen las repeticiones — Huntington CAG, frágil-X en generaciones sucesivas) a medida que aumentan las repeticiones — CAG de Huntington, síndrome X frágil Líneas maternas, origen parental y repeticiones expansivas — tres firmas que Mendel nunca vio Líneas maternas, origen parental y repeticiones expansivas — tres firmas que Mendel nunca observó
reestablecidos cada generación: solo funciona una copia parental. Eliminar la SILENCIADO por metilación (epigenética MED01) establecida en la línea germinal y (sin copia activa de un gen diferente, Angelman) ✓. Disomía uniparental (ambas copias de un mismo progenitor) imita una delección: dos copias silenciosas. (sin copia activa de un gen diferente, Angelman) ✓. Disomía uniparental (ambas copias de un mismo progenitor) simula una deleción: dos copias silenciosas. (ambas copias de un mismo progenitor) simula una deleción: dos copias silenciosas.
Ejemplo resuelto 1 — aritmética de la anticipación. (Ficticio) frágil-X familia: premutación (55–200 CGG) las madres transmiten expansión (>200, mutación completa) con riesgo de expansión que aumenta según la longitud del repetición ✓. Huntington: transmisión paterna de CAG grande (>60) a menudo produce inicio en la edad juvenil — la repetición es inestable, creciendo de meiosis a meiosis: la anticipación es medible, no folklore.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: la línea solo materna. (Ficticia) un pedigrí con madres afectadas y hijos de ambos sexos, sin transmisión masculina durante tres generaciones: herencia mitocondrial patrón MELAS. La heteroplasma explica la distribución de severidad (la tía sorda, la madre diabética, el primo encefalópata) — una mutación, muchos fenotipos, porque cada hijo muestra una fracción diferente del cuello de botella de mtDNA mutante.
Errores comunes. Esperar que la enfermedad de mtDNA afecte a todos los hijos de una madre afectada por igual (heteroplasma). Confundir imprinting con dominancia/recesividad (ambas pueden tener acción dominante; el progenitor de origen es la pista). Tratar la anticipación como sesgo de detección (es inestabilidad meiótica real).
Resumen. mtDNA: solo materno, lotería de heteroplasma; imprinting: misma delección, progenitor opuesto, síndrome opuesto (15q); expansiones de repeticiones: anticipación, riesgo de premutación→mutación completa según longitud.
Interpretación de mutaciones y variantes
Por qué es importante. El secuenciamiento detectó la variante; la clínica necesita saber si tiene relevancia. La interpretación de variantes es el núcleo intelectual diario de la genética médica — una cadena de evidencia graduada, no un sí o no. La idea, con una imagen. Tipos de variantes en un modelo génico:
sinónimas (sin cambio de aminoácido), missense (un residuo), nonsense (stop; generalmente severas — truncamiento), residuo), sin sentido (stop; generalmente grave — truncamiento), frameshift (indel not a multiple of 3), splice, más grandes variantes de número de copias (CNVs: delecciones/duplicaciones de exones o genes completos). Clasificación: patogénica, probablemente patogénica, variantes de significado desconocido (VUS), probablemente benigna, benigna — según la población significado** (VUS), probablemente benigno, benigno — por población Un gen, cinco formas de alterarlo — y una escala de veredicto de cinco niveles El razonamiento (por qué la frecuencia es el primer filtro). Una variante
domina la primera evaluación; las variantes predichas como dañinas pero comunes
La derivación (por qué la frecuencia es el primer filtro). Una variante común en poblaciones sanas (p. ej., >1 %) no puede causar una enfermedad rara grave se ejecute. Por tanto, la frecuencia alélica en bases de datos de poblaciones (gnomAD) domina la primera fase; las variantes predichas como perjudicativas pero comunes suelen ser variantes de fondo benignas ✓. Tome una enfermedad dominante que afecta a suelen ser variantes de fondo benignas ✓. Tome una enfermedad dominante que afecta a 1 persona de cada 10 000 y una variante portada por 1 persona de cada 100. Incluso si esta única variante causara todos los casos, solo $\frac{1/10\,000}{1/100} = \frac{1}{100}$ de sus portadores podrían ser aún sabe si significa algo.
Ejemplo resuelto 1 — la conferencia sobre VUS. (Ficticio) una VUS missense en un gen de cáncer de mama encontrado en una mujer afectada: la respuesta correcta es NO tratarla como patogénica. La prueba en cascada de parientes no está indicada para una VUS; la interpretación del variante puede mejorarse más tarde por segregación (¿sigue el curso de la enfermedad?) y acumulación de datos de casos ✓. Lenguaje de asesoramiento: "encontramos un cambio ortográfico; aún no sabemos si significa algo". El mecanismo es haploinsuficiencia (una copia funcional no es
Ejemplo resuelto 2 — enlace clínico: la regla de pérdida de función. (Ficticio) un variante nonsense al inicio de un gen cuyo mecanismo establecido mecanismo es haploinsuficiencia (una copia funcional no es not enough — e.g. PAX6 in aniridia): a truncating variant in such a es fuerte evidencia de patogenicidad. La regla: mecanismo génico (haploinsuficiencia vs dominante-negativo vs recesivo) predice qué TIPOS DE VARIANTES importan en ese gen.
Errores comunes. Tratar las VUS como "probablemente patogénicas" (no lo es explícitamente desconocido — el fallo de asesoramiento más común). Aplicar lógica dominante-negativa a genes de haploinsuficiencia. Olvidar que una variante puede ser patogénica para una enfermedad y benigna para otra (o recesiva — un portador sin un segundo alelo).
Resumen. Cinco clases de variantes en un modelo génico; veredicto de cinco niveles escala; frecuencia poblacional primero (Bayes), luego predicción, función, segregación; las VUS permanecen como VUS hasta que la evidencia lo cambie; el gen mecanismo selecciona qué tipos de variantes son relevantes.
Genética poblacional
Por qué es importante. Las frecuencias alélicas permiten predecir riesgos de portadores antes de cualquier historial familiar — la base aritmética del cribado neonatal, paneles de portadores y asesoramiento basado en prevalencia étnica. Una sola ecuación lo hace realiza el trabajo.
La idea, con una imagen. Equilibrio de Hardy–Weinberg-: $p^{2} + 2pq + q^{2} = 1$ — frecuencias genotípicas a partir de frecuencias alélicas, estables a través de generaciones SI el apareamiento es aleatorio, la población grande y no hay selección/migración/mutación ✓.
La deducción (por qué aparece el binomial). La unión aleatoria de gametos es una extracción binomial: dos alelos, frecuencias p y q, por lo tanto P(AA) = p², P(Aa) = 2pq, P(aa) = q² ✓ — el 2 es la tasa de portadores órdenes. Fibrosis quística: q² ≈ 1/2500 (norteuropeo) → q ≈ 1/50 → portadores 2pq ≈ 1/25 ✓ — la famosa tasa de portadores del 4 % para una enfermedad tasa. Rasgo falciforme en poblaciones africanas occidentales ~1/4 portadores: q se obtiene de 2pq, y la ventaja del heterocigoto (portadores resisten a la malaria) explica por qué el alelo permanece común allí aunque los homocigotos son seleccionados contra.
Ejercicio resuelto 1 — aritmética del riesgo de portador. Una mujer sin historia familiar de FQ: riesgo de portadora ≈ 1/25. Su pareja resultó negativa en la prueba (riesgo residual tras un panel negativo ≈ 1/300: un panel que detecta 92 % de portadores deja $\frac{(1/25)(0.08)}{1 - (1/25)(0.92)} \approx \frac{1}{300}$): riesgo de hijo afectado = 1/25 × 1/300 × 1/4 ≈ 1/30 000 ✓ — toda la industria de tamizaje de portadores se basa en esta única multiplicación.
Ejercicio resuelto 2 — vínculo clínico: el riesgo residual detectado. (Ficticio) una pareja donde uno es portador conocido y el compañero resulta negativo: riesgo ≈ 1 × residual(1/300) × 1/4 ≈ 1/1200 ✓. ¿Por qué no cero? La detección es imperfecta (CNV, variantes raras en promotor); el residual es específico del gen y del panel: el consejero lo indica, nunca "sin riesgo". Errores comunes. Resolver q = (frecuencia) cuando se da una tasa de PORTADORA
Errores comunes. Resolver q = √(frecuencia) cuando se da una TASA DE PORTADOR (los portadores son 2pq, no q²). Aplicar equilibrio donde hay selección que distorsiona (regiones de drepanocitosis, poblaciones fundadoras). Olvidar efectos fundadores que concentran alelos raros (Tay–Sachs ~1/30 portadores en judíos asquenazíes vs ~1/300 general ✓).
Resumen. $p^{2}+2pq+q^{2}=1$; tasa de enfermedad → q = √(enfermedad) → portador = 2pq; el riesgo residual tras tamizajes negativos se cita, no es cero; la selección y los efectos fundadores son las desviaciones estándar del equilibrio.
Pruebas genéticas y asesoramiento
Por qué importa. Un resultado de prueba es información sobre una familia, no solo sobre un paciente —y cada método analiza una capa diferente del genoma. solo un paciente —y cada método observa una capa diferente del genoma. Elegir la prueba y asesorar sobre el resultado son las habilidades clínicas.
La idea, con una imagen. Métodos: cariotipo (dispersión metafásica; ve ≥ ~5–10 Mb, reordenamientos balanceados), microarray (CMA: CNV hasta ~50–100 kb; sin reordenamientos balanceados ✓), FISH (orientado; detección rápida de aneuploidía o sonda de microdeleción), secuenciación (Sanger para un gen; NGS) paneles; exoma/genoma). Elegir prueba según la pregunta: aneuploidía → cariotipo/FISH/QF-PCR; retraso del desarrollo → CMA; variante familiar conocida → Sanger dirigido ✓.
La derivación (por qué la resolución limita el alcance). Un cariotipo visualiza todo el genoma a baja resolución (grandes, balanceados, estructurales); el secuenciamiento muestra detalles a nivel de bases en las regiones que cubre; CMA abarca el genoma a una resolución intermedia pero NO DETECTA cambios balanceados (sin ganancia o pérdida neta de dosis). Ninguna prueba individual lo ve todo — la pregunta clínica se vincula al método capaz de responderla ✓. Esa vinculación es la primera decisión del consejero, antes de cualquier formulario de consentimiento.
Worked example 1 — the cascade. (Fictional) a familial pathogenic BRCA1 variant: the proband's positive result creates a TESTABLE (1/2 para cada pariente de primer grado) — pruebas en cascada los parientes con resultado negativo vuelven al riesgo poblacional para esa síndrome ✓. El árbol genealógico multiplica el valor de un solo resultado. asesora como incierto, no alarmante — y los resultados pediátricos posponen las revelaciones de inicio en edad adulta cuando sea posible ✓.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: el incidentaloma. (Ficticio) un aconseja como incierto, no alarmante — y los resultados pediátricos posponen las revelaciones de inicio en la edad adulta cuando sea posible ✓. Errores comunes. Solicitar secuenciamiento cuando una CNV es la causa probable (y viceversa). Decirle a un pariente que da negativo para la variante familiar que tienen "sin riesgo" (vuelven al riesgo poblacional, que no es cero). Olvidar condiciones ✓.
Errores comunes. Solicitar secuenciación cuando una CNV es el mecanismo probable mecanismo (y viceversa). Decirle a un pariente que prueba negativo para la variante familiar que tienen "sin riesgo" (vuelven al riesgo de la población, que no es cero). Olvidar que las pruebas presintomáticas en niños se limitan a condiciones accionables en la infancia ✓. condiciones ✓.
Resumen. Cariotipo (grande/balanceado), CMA (CNV a nivel genómico), FISH (diseñado y rápido), secuenciación (a nivel de base, alcance seleccionado); la pregunta determina el método; las pruebas en cascada multiplican un resultado; el consentimiento informado y el incidentaloma son parte de la prueba.
Enfermedad multifactorial y farmacogenómica
Por qué es importante. La mayoría de enfermedades comunes —diabetes, hipertensión, asma, esquizofrenia— y la mayoría de respuestas a fármacos son multifactoriales: muchos genes de pequeño efecto más el entorno. La clínica necesita modelos que cuantifiquen "correr en la familia".
La idea, con una imagen. El modelo del umbral de susceptibilidad : susceptibilidad = contribuciones genéticas + ambientales (sumadas aproximadamente según distribución normal); la enfermedad ocurre cuando la susceptibilidad supera un umbral ✓. Riesgos de recurrencia empíricos: 2–5 % para la mayoría de malformaciones multifactoriales (vs 25 % recesivas, 50 % dominantes), AUMENTAR con (1) más parientes afectados, (2) una forma más grave en el persona afectada, y (3) una persona afectada del sexo MENOS frecuentemente afectado ✓. La tercera regla es el efecto Carter: estenosis pilórica es aproximadamente cuatro veces más común en niños, por lo que una niña afectada debe tener mayor responsabilidad, y el riesgo de sus parientes es mayor.
Farmacogenómica: prescripción guiada por genotipo — los ejemplos mejor establecidos: CYP2C19 clopidogrel (metabolizadores deficientes no pueden activar el profármaco), TPMT/tiopurinas (toxicidad severa en deficientes), hipersensibilidad a abacavir HLA-B*57:01 (tamizar antes de prescribir ✓).
La derivación (por qué el riesgo aumenta con cada caso). Si los padres de un hijo afectado tienen una liability superior al promedio, parientes adicionales afectados elevan la liability inferida de la FAMILIA — toda la distribución se desplaza hacia la derecha, y más hermanos cruzan el umbral: el riesgo empírico 2–5 % para un hijo afectado asciende hacia 5–10 % con dos ✓. Esto es por qué el asesoramiento multifactorial cita tablas empíricas (estudios de población), no las proporciones mendelianas: muchos loci de pequeño efecto no segregan 1:2:1.
Ejemplo resuelto 1 — la cita de recurrencia. (Ficticio) un niño con defecto del tubo neural: recurrencia empírica ~2–4 % (el ácido fólico lo reduce); dos hijos afectados: ~10 % ✓. La cita proviene de tablas poblacionales, no de un cuadro de Punnett — y el consejo sobre ácido fóxico (4 mg pre-concepción) aplica a TODAS las embarazos subsiguientes independientemente del riesgo calculado.
Ejemplo resuelto 2 — enlace clínico: la prescripción filtrada. (Ficción) un paciente que inicia clopidogrel tras un stent coronario: genotipo CYP2C19 metabolizador lento → un fármaco antiplaquetario alternativo desde el primer día, ya que el profármaco apenas se activa. Aproximadamente 15 % de asiáticos orientales son metabolizadores lentos (dos alelos de pérdida de función), frente a aproximadamente el 2 % de europeos ✓. HLA-B*57:01 antes del abacavir: la prueba PREVIENE el hipersensibilidad.
Errores comunes. Citar 50 %/25 % a familias multifactoriales (esos son números mendelianos; la multifactorial es empírica 2–5 %). Sumar "riesgo genético" y "riesgo ambiental" como porcentajes en lugar de liabilidades. Tratar un resultado farmacogenómico como un diagnóstico de enfermedad (es una instrucción de dosis).
Resumen. Liabilidad (≈ normal) × umbral = enfermedad multifactorial; recurrencia empírica 2–5 %, aumentando con el conteo y la gravedad; ácido fólico independientemente del riesgo; farmacogenómica (CYP2C19, TPMT, HLA-B*57:01) convierte el genotipo en prescripciones.