Qué es este curso y cómo usarlo
Este es el primer curso de Medicina Universitaria: biología celular y molecular para la medicina. Es la base preclínica sobre la que se asientan todos los cursos posteriores: la bioquímica llena la célula, la fisiología hace que funcione, la patología explica cuándo falla.
Límite de alcance, declarado una sola vez: este es un curso de estudio, no un título médico — sin pacientes, sin rotaciones clínicas; cada caso a continuación es ficticio y nada aquí autoriza ni guía el tratamiento.
- Las unidades 1.1–1.2 son la célula y sus membranas: organización, transporte, y el lenguaje eléctrico de los iones.
- Las unidades 1.3–1.5 son la línea de información: replicación, expresión génica, y su regulación.
- Las unidades 1.6–1.7 son la toma de decisiones: señalización entre células y los controles propios de vida y muerte de la célula.
El hábito médico: mecanismo antes que dato. Cada número en este curso es algo que recalculas — un potencial de Nernst, una razón de compactación, una probabilidad de mutación — y cada enlace clínico nombra el mecanismo que enseña.
Organización celular y organelos
Por qué importa. Una célula eucariota es una fábrica de compartimentos: cada orgánulo es un reactor de reacciones con el pH adecuado, las enzimas adecuadas y la superficie adecuada. La medicina lee una célula como un ingeniero lee un diagrama de planta — qué hay dónde y por qué.
La idea, con una imagen. Los orgánulos viven en una escalera de tamaños que abarca tres órdenes de magnitud: un ribosoma mide 25 nm, una mitocondria 2 µm, el núcleo 6 µm, la célula entera célula 20 µm. La función sigue al tamaño: cualquier tarea que la célula deba realizar rápidamente necesita una superficie membranosa para llevarla a cabo.
Definiciones con números. El núcleo almacena 2.2 m de ADN (6.4 × 10⁹ bp × 0.34 nm/bp) dentro de un envolvente de 6 µm — una longitud aproximada 4 × 10⁵ veces el ancho del núcleo. El retículo endoplasmático rugoso se encarga de la exportación de proteínas con ribosomas adheridos; el Golgi clasifica y ribosome-studded protein export; the Golgi sorts and mitocondrias producen ATP. Ribosomas traducen ARNm (unidad 4.8). Las mitocondrias producen ATP. Los ribosomas traducen el ARNm (unidad 1.4).
La derivación. El transporte hacia y fuera escala con la membrana escala con el volumen ($4\pi r^{2}$). La proporción del ribosoma es tan pequeña frente a una célula como una célula frente a una canica de $\tfrac{4}{3}\pi r^{3}$ cm ✓. $SA/V = 3/r$: duplicar el radio y cada unidad de citoplasma se reduce a la mitad el servicio de membrana. Esa única línea explica por qué las células permanecen pequeñas, por qué el RE pliega tanta superficie en el citoplasma, y por qué el revestimiento intestinal son vellosidades en lugar de ser plano.
Ejemplo resuelto 1 — la escalera de tamaños, verificada. Un hepatocito de 20 µm: $SA/V = 3/10\ \mu m^{-1} = 0.3$. Una esfera de 200 µm (un ovocito): $0.03$ — diez veces peor ✓, lo cual explica por qué las células grandes son raras y con membranas plegadas. Verificar la escalera: 20 µm / 25 nm = 800 — un el sustrato no puede ser desmontado a pH 1.6, por lo que se acumula, el
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: el lisosoma que falla. Un (paciente ficticio) con debilidad muscular progresiva resulta carecer de una sola hidrolasa lisosomal. El mecanismo, no el nombre, es la respuesta: el Ecuación de Nernst. Para el ion X a 4.8 °C, la ecuación de Nernst lisosoma se hincha y la célula muere al no poder reciclar. Una enzima faltante en un compartimento = una enfermedad de almacenamiento: el mapa de orgánulos es el mapa del diagnóstico.
Errores comunes. Tratar "el citoplasma" como una bolsa bien mezclada — los compartimentos difieren en pH, calcio y estado redox por diseño. Leer el recuento de orgánulos como fijo (una célula hepática tiene ~1000 mitocondrias; un linfocito en reposo, pocos). Y olvidar que la membrana es donde ocurre la célula interactúa con el entorno.
Resumen. Los orgánulos son reactores de reacción en una escalera de 25 nm–20 µm; $SA/V = 3/r$ limita el tamaño celular y explica las membranas plegadas; 2.2 m de ADN se empaqueta en un núcleo de 6 µm; el fallo de la compartimentación es enfermedad.
Membranas y transporte
Por qué importa. Cada diana farmacológica, cada impulso nervioso y cada función renal se reduce a una sola pregunta: ¿cómo cruza una molécula una bicapa lipídica? La respuesta siempre es una de cuatro puertas.
La idea, con una imagen. La bicapa lipídica es una lámina autoensamblada de 8 nm impermeable a iones. El cruce ocurre mediante: difusión simple (pequeña, lipofílica), difusión facilitada a través de canales o transportadores (a favor del gradiente, sin ATP), transporte activo primario (bombas de ATP, en contra del gradiente) y transporte activo secundario (un gradiente iónico impulsa otra sustancia cuesta arriba). gradiente, y transporte activo secundario (un gradiente iónico impulsa otra sustancia cuesta arriba). gradiente, y transporte activo secundario (un gradiente iónico impulsa otra sustancia cuesta arriba).
La ecuación de Nernst. Para el ion X a 37 °C, la ecuación de Nernst proporciona el voltaje en el que el ion deja de moverse:
Valores típicos mamíferos — K⁺ (140 dentro / 5 fuera): $E_{K} = 61.5\cdot \log_{10}(5/140) = -89.0$ mV ✓; Na⁺ (12/145): $+66.6$ mV; Cl⁻ (10/110, $z=-1$): $-64.0$ mV; Ca²⁺ (100 nM/1.2 mM, $z=2$): $+125.4$ mV.
La derivación. En equilibrio, la fuerza eléctrica equilibra la química: $zF E = RT\ln([out]/[in])$ — esa ES la línea de Nernst. Con varios iones permeables simultáneamente, reemplace la única proporción por una suma ponderada por permeabilidad (Goldman–Hodgkin–Katz): con $P_{K}:P_{Na}:P_{Cl} = 1:0.04:0.45$,
✓ el potencial de reposo — aproximadamente 20 mV por encima de $E_{K}$, porque el Na⁺ entra por fugas y la Na⁺/K⁺-ATPasa (3 Na⁺ hacia afuera, 2 K⁺ hacia adentro, 1 ATP) mantiene los gradientes que necesita.
Ejercicio resuelto 1 — cálculo de hipercaliemia. Un paciente (ficticio) tiene su K⁺ extracelular duplicado de 5 a 10 mM. Nueva ecuación de Nernst: $E_{K}$ se desplaza en $61.5\log_{10}(10/5) = +18.5$ mV, de −89 a −71 mV ✓ — el potencial de reposo despolarizado $E_K$ se aplanó, por eso el aumento de potasio es una emergencia cardíaca: el mecanismo depende de un logaritmo.
Ejemplo resuelto 2 — enlace clínico: una puerta de cloruro rota. La más canal Cl508, por lo que el canal se pliega mal y nunca llega a la membrana. Siga el mecanismo: Cl⁻ no puede salir → el agua sigue osmóticamente al Siga el mecanismo: Cl⁻ no puede salir → menos sal llega a la vía aérea superficie, por lo que menos agua la sigue por ósmosis → el líquido superficial se deshidrata → el moco no se puede eliminar. Una pliegue abierto son la base del tratamiento. Errores comunes. Aplicar la ecuación de Nernst a estados fuera del equilibrio
Errores comunes. Usar la ecuación de Nernst en condiciones de no equilibrio gradientes (es una afirmación de equilibrio; GHK es el potencial de equilibrio real aproximación). Olvidar $z$ en el denominador (Ca²⁺ reduce a la mitad la pendiente). Llamar a los canales "activos" — solo las bombas consumen ATP.
Resumen. Cuatro tipos de conductancias cruzan la bicapa lipídica; $E_X = (61.5/z)\log_{10} ([out]/[in])$ mV at 37 °C; GHK with $P_K{:}P_{Na}{:}P_{Cl} = 1{:}0.04{:}0.45$ da −67 mV; 3 Na⁺ fuera / 2 K⁺ dentro por ATP mantiene la batería cargada.
Replicación y reparación del ADN
Por qué importa. Una célula debe copiar 6.4 mil millones de letras con casi ninguna error, una vez por división, para siempre. La maquinaria que gestiona esto — y los sistemas de reparación subyacentes— es donde comienzan las enfermedades hereditarias, la mutagénesis y la mayoría de los cánceres.
La idea, con una imagen. La horquilla de replicación: la helicasa desenrolla, las polimerasas extienden 5′→3′ únicamente, por lo que una hebra se copia continuosamente (hebra líder) y la otra hacia atrás en fragmentos de Okazaki (hebra rezagada), cada uno reiniciado por un iniciador. (retrasados), cada uno iniciado con un cebador.
Definiciones con números. Tasa: polimerasa bacteriana ~1000 nt/s; humana ~50 nt/s por horquilla. Fidelidad: error bruto de la polimerasa ~$10^{-5}$ por pb; revisión aumenta ×100 → $10^{-7}$; reparación de desajustes otro ×100 → $10^{-9}$ por pb ✓ — tres sistemas profundos, una milmillardésima.
La deducción (el argumento temporal). La fase S humana copia $6.4\times 10^{9}$ pb en 8 h. Un solo origen con dos horquillas a 50 pb/s necesitaría $6.4\times10^{9}/100 = 6.4\times10^{7}$ s ≈ 2 años. La replicación funciona porque ~30 000 orígenes se activan en grupos temporizados: $6.4\times10^{9} / (100 \times 3\times10^{4}) \approx 2100$ s ≈ 35 min de síntesis pura ✓, empaquetado en cromatina para llenar la fase S.
Ejemplo resuelto 1 — el presupuesto de fidelidad. Después de la revisión y la reparación de desajustes, la tasa residual es ~$10^{-9}$/pb/división. Para un genoma diploide de 6.4 × 10⁹ pb: $6.4\times10^{9} \times 10^{-9} \approx 6$ nuevas mutaciones por célula hija ✓ — la cantidad que tanto la oncología (unidad 1.7) como la genética requieren. Si se omite la reparación de desajustes, la tasa aumenta ×100: centenas de mutaciones por división, lo cual es el mecanismo del cáncer colorrectal hereditario sin poliposis. mecanismo del cáncer colorrectal sin poliposis.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: piel expuesta al sol sin reparación. (Paciente ficticio) ampollas severas por quemaduras solares tras minutos al aire libre, cánceres de piel a los veinte años. Mecanismo: la luz ultravioleta fusiona timinas adyacentes en dímeros; la reparación por escisión de nucleótidos es el sistema en dímeros; la reparación por escisión de nucleótidos es el sistema que las elimina; sin ella, cada rayo de sol es un mutágeno sin auditor. La lección se generaliza: cada vía de reparación posee una clase de lesión y su ausencia define un síndrome.
Errores comunes. Leer las polimerasas como si leyeran 3′→5′ — se MOVEN a lo largo del molde 3′→5′ mientras SINTETIZAN 5′→3′. Llamar a la fase S "copia única" sin el argumento de los orígenes. Citar $10^{-9}$ como la tasa bruta de polimerasa (es la tasa post-reparación).
Resumen. Semiconservativa, 5′→3′, una cadena líder + una cadena rezagada; escala de fidelidad $10^{-5} \to 10^{-7} \to 10^{-9}$; ~30 000 orígenes giran 2 años en 8 horas; ~6 mutaciones sobreviven por división; cada vía de reparación posee una clase de lesión.
Expresión génica: transcripción y traducción
Por qué importa. El gen es una receta, no una máquina: entre el ADN y la proteína se encuentran la ARN polimerasa, el procesamiento, el empalme y el ribosoma — y la mayoría de las mutaciones patológicas humanas, resulta, interrumpen los pasos intermedios, no la receta misma.
La idea, con una imagen. El dogma central con sus desvíos eucariotas: ADN → pre-ARNmARNm (transcripción por Pol II en ~20 nt/s) → cap 5′ + poli(A) + empalme (intrones fuera, exones dentro) → ARNm maduro → ribosoma (traducción) → proteína (~3 aminoácidos/s). Un gen, exones alternativos, varias proteínas.
Definiciones con números. El código genético: 64 codones = 61 sentido + 3 de parada; 20 aminoácidos de 4 bases en tríos ($4^{3} = 64$ ✓ — la aritmética DEL código). La degeneración promedia ~3 codones por aminoácido; AUG inicia (metionina), UAA/UAG/UGA detienen.
La derivación (el argumento del conteo). ¿Por qué tríplotes? Dos bases dan $4^{2} = 16 < 20$: insuficientes. Tres dan $4^{3} = 64 > 20$: suficientes, con excedente gastado en degeneración — mayormente en la tercera posición, lo que explica por qué las sustituciones en la tercera base suelen ser silenciosas. La redundancia del código no es desperdicio; es tolerancia al daño.
Ejercicio resuelto 1 — cronometrar una proteína. Preproinsulina tiene 110 amino ácidos: la traducción a ~3 aa/s dura ~37 s; su mRNA de 0.5 kb tardó ~25 s en transcribirse a 20 nt/s. Los números establecen expectativas: producir una molécula de insulina costa aproximadamente un minuto de maquinaria, razón por la cual los sistemas de secreción preconstruyen y almacenan (la señal de la unidad 1.6 desencadena la liberación, no la síntesis).
Ejercicio resuelto 2 — vínculo clínico: el empalme defectuoso. (Pedigrí ficticio) anemia, y la secuenciación muestra ninguna mutación codificante — el defecto es una sola base que crea un nuevo sitio de empalme dentro de un intrón de β-globina. Mecanismo: el espliceosoma respeta secuencias consenso; un nuevo sitio lo atrae, se mantiene un segmento del intrón en el ARNm, el marco de lectura cambia y aparece una parada prematura. β-talasemia sin un cambio único de aminoácido: el paso intermedio del dogma es la enfermedad.
Errores comunes. Llamar a los intrones "basura" (función reguladora y adyacente al empalme, unidad 1.5). Confundir la cadena molde con la secuencia codificante (el ARNm coincide con la cadena codificante, T→U). Esperar un gen = una proteína (empalme alternativo). Esperar un gen = una proteína (empalme alternativo).
Resumen. Pol II ~20 nt/s → procesamiento (capa, poli(A), empalme) → ribosoma ~3 aa/s; $4^{3} = 64$ codones para 20 aminoácidos con rompen genes sin alterar su código proteico. las mutaciones rompen genes sin alterar su código proteico.
Regulación de la expresión génica
Por qué es importante. Cada uno de tus ~20 000 genes existe en casi y cuánto. La regulación es el genoma real —y el lugar más común de evolución y enfermedad. La idea, con una imagen. Pilas de control: factores de transcripción
se unen a promotores y enhancers (que pueden actuar desde unirse a promotores y enhancers (que pueden actuar desde a 100 kb de distancia mediante buceo de ADN); estado de cromatina — marcas de histonas y metilación de CpG — determinan el acceso; epigenética es la parte heredable de ese acceso sin alterar la secuencia.
Definiciones con números. Solo ~1.5 % del genoma codifica proteínas; la secuencia reguladora lo supera. De 70 a 80 % de los dinucleótidos CpG en una célula diferenciada están metilados — la línea base apagada. El 2.2 m de ADN (unidad 1.1) enrolla nucleosomas (~200 pb cada uno, aproximadamente 7-veces más corto) plegados en una fibra de ~30 nm (aproximadamente 40-veces); bucles y más plegamiento acercan un cromosoma mitótico cerca de $10^{4}$-veces.
La derivación (la combinatoria de especificidad). Un factor de transcripción factor reconoce ~6–8 bases. Los dímeros aleatorios 6 ocurren cada ~4096 pb — aproximadamente 800 000 veces a lo largo de cada cadena del genoma haploide de 3.2 Gb: demasiado frecuente para una regulación precisa. La especificidad proviene de COMBINACIONES: varios factores uniéndose a sitios adyacentes reducen falsos positivos multiplicativamente ($4^{-6}$ elevado a la potencia de sitios cooperantes) — la misma lógica que hace que las contraseñas sean largas. Los enhancers son compuertas lógicas cooperativas, lo cual es por qué la regulación tiene forma de red.
Ejemplo resuelto 1 — persistencia de la lactasa. La enzima LCT disminuye después del destete en la mayoría de la población mundial; los europeos septentrionales portan un cambio de base simple ~14 kb AGUAS ARRIBA — dentro de un intrón de un gen vecino gen, donde crea nuevos sitios de unión de potenciadores. Cadena de mecanismos: uno base reguladora → uno potenciador reforzado → LCT permanece activado hasta la adultez → leche digerible. Un rasgo sin cambio de proteína que se extendió por un continente: la regulación evoluciona más rápido.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: silenciamiento fallido. (Pareja gemela ficticia) genotipos idénticos, diferente severidad: uno lleva metilación del promotor del gen de la enfermedad, el otro no. Mismas letras, diferente acceso — un modulador epigenético de la severidad. El mecanismo explica por qué "genes idénticos" nunca garantiza una enfermedad idéntica, y por qué los ensayos de metilación se ubican junto a los secuenciadores en el laboratorio de diagnóstico.
Errores comunes. Igualar epigenética con permanente (las marcas dividen con la célula pero pueden reprogramarse). Tratar los potenciadores como promotores con otro nombre (independientes de orientación y distancia vs. sitio de inicio fijo). Leer "gen ACTIVO/APAGADO" como binario — la expresión es graduada y cronificada por tejido.
Resumen. ~20 000 genes, ~1.5 % codificante; los potenciadores son interruptores combinatorios cooperativos que actúan mediante bucles; la metilación (70–80 % de CpG) y las marcas de histonas regulan el acceso hereditariamente; una sola base aguas arriba puede reconfigurar un fenotipo.
Señalización celular
Por qué es importante. Las células no son autosuficientes: las hormonas, los neurotransmisores y los factores de crecimiento son instrucciones que llegan a la membrana. La transducción de señales es cómo un mensaje en la superficie se convierte en bioquímica en el interior — y aproximadamente la mitad de todos los fármacos actúan en esta capa.
La idea, con una imagen. Dos cascadas canónicas: una GPCR G (la hormona nunca entra; un interruptor de proteína G transmite a mensajeros secundarios como cAMP) y un RTK (receptor que se autofosforila; las proteínas adaptadoras transmiten la señal a RAS→MAPK órdenes de crecimiento). Ambas AMPLIFICAN: un evento superficial se convierte en miles de eventos intracelulares.
Definitions with numbers. Resting cAMP ~$10^{-8}$ M; a maximal hormone pulse drives it to ~$10^{-6}$ M — a hundredfold switch in seconds. One receptor can activate tens of G-proteins; each adenylyl cyclase makes ~1000 cAMP/s: amplification ~$10^{4}$ from hormone to OFF integrado (segundos). La derivación (producto de amplificación). Salida de señal =
The derivation (the amplification product). Signal output = $\prod$ (stage gains): hormone → receptor (1 : ~20 G-proteins) → cyclase (cada ~1000 cAMP/s) → PKA (cada una fosforila muchos blancos). Las ganancias MULTIPLICAN, por lo que la cascada es exponencial en ganancia y, crucialmente, cada etapa es un punto de control: las fosfodiesterasas destruyen el cAMP, las GTPasas apagan a Gα, las fosfatasa retiran los fosfatos. La amplificación y el reinicio son la misma maquinaria vista desde dos perspectivas.
Ejemplo resuelto 1 — el balance del cAMP. Un nivel basal de $10$ nM en un $2\times10^{-12}$ L hepatocyte is $10^{-8}\ \mathrm{mol/L} \times 2\times10^{-12}\ \mathrm{L} \times N_A \approx 12\,000$ 10 1000 cAMP — toda la reserva en reposo se reemplaza en aproximadamente un produce 10 000 cAMP — todo el pool en reposo se reemplaza en aproximadamente un segundo, por lo que las enzimas OFF son tan importantes como las ON.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: el interruptor que no puede apagarse. Mecanismo: la toxina del cólera ADP-ribosila la subunidad Gαs, eliminando su GTPasa — el temporizador OFF se desactiva, la adenilato ciclasa funciona constitutivamente, el cAMP se mantiene al máximo y la célula intestinal bombea de forma constitutiva, la cAMP permanece al máximo, y la célula intestinal bombea Cl⁻ (la puerta de la unidad 1.2) y agua hacia la luz. El tratamiento es fluido no atraviesan la membrana; actúan sobre receptores transmembrana. un interruptor ya soldado en posición ON.
Errores comunes. Decir que la hormona "entra a la célula" (los ligandos GPCR no; las hormonas esteroideas sí lo hacen — mediante un mecanismo totalmente distinto). Olvidar los segundos mensajeros se destruyen continuamente (PDE frente a cafeína y otros inhibidores). Leer cascadas de quinasas como lineales (retroalimentación en todas partes).
Resumen. GPCR → proteína G → cAMP → PKA; RTK → RAS → MAPK; etapa las ganancias se multiplican hasta ~$10^{4}$; cada etapa ON tiene una enzima OFF; el cólera es la GTPasa soldada en posición abierta.
Ciclo celular, muerte celular y biología del cáncer
Por qué importa. La división y la muerte son las decisiones más costosas de la célula, reguladas por puntos de control. El cáncer no es una sola enfermedad, sino la acumulación de fallos en esos controles — y cada uno es un sistema molecular nombrado que ya has encontrado antes (reparación, señalización, regulación).
La idea, con una imagen. El ciclo celular: G1 (crecimiento, ~11 h) → S (replicación del ADN, ~8 h, unidad 1.3) → G2 (~4 h) → M (mitosis, ~1 h), con puntos de control en G1/S (el punto de restricción G2/M y el control de ensamblaje del huso. Las células pueden salir al estado de G0 cuiescencia — o hacia la apoptosis, muerte programada, ejecutada por caspasas.
Definiciones con números. Una célula humana típica en ciclo: 24 h en total (11 + 8 + 4 + 1) ✓. p53 (guardián del genoma) pausa el ciclo después de un daño en el ADN para su reparación — o decide la apoptosis celular. Cancer's requirement: ~4–7 rate-limiting driver events, plus inmortalidad replicativa (telomerasa) y evasión de la apoptosis.
La derivación (la cuenta de duplicaciones). Una célula se divide sin control: después de $n$ divisiones hay $2^{n}$ células. Una masa tumoral de 1 cm³ pesa aproximadamente 1 g ≈ $10^{9}$ células: $2^{30} = 1.07\times10^{9}$ ✓ — un tumor detectable ya tiene TREINTA generaciones. La implicación clínica es aritmética: los intervalos de cribado y "¿por qué apareció tan rápido" (no lo hizo — estuvo silencioso durante años) dependen de esta exponencial.
Ejemplo resuelto 1 — la lotería de los eventos impulsores. Unidad 1.3: ~6 mutaciones sobreviven por división. La mayoría afectan a pasajeros (espacio no codificante masivo, unidad 1.5); la probabilidad de que una mutación dada deshabilite un gate específico es pequeña — pero $10^{9}$ células × décadas proporcionan muchas pruebas, cada impulsor aumentando aún más la tasa. El aumento de la incidencia del cáncer con la edad es esta aritmética: ~$10^{16}$ divisiones en toda la vida, cada una con un billete de lotería.
Ejemplo resuelto 2 — vínculo clínico: una familia nacida una puerta abajo. (Pedigrí ficticio) sarcoma temprano, cáncer de mama y un tumor cerebral a través de tres generaciones — un alelo p53 mutado heredado (Patrón de Li–Fraumeni). Mecanismo: cada célula comienza un nivel más abajo; un único golpe somático en el segundo alelo elimina completamente el punto de control. Esa es la lógica de dos golpes de un gen supresor de tumores, y vincula el curso: reparación (1.3), señalización (1.6) y regulación (1.5) son los puntos de control que debe superar el cáncer.
Errores comunes. Tratar la apoptosis como muerte pasiva (es activa, programada y dependiente de ATP — la necrosis es la desordenada). Leer oncogenes y supresores tumorales como lo mismo (ganancia de función vs pérdida de función; un golpe vs dos). Igualar crecimiento rápido con ciclos rápidos (generalmente menos células muriendo, no divisiones más rápidas).
Resumen. Ciclo 24 h, tres puntos de control, G0 y apoptosis como salidas; p53 es la puerta del daño; $2^{30} \approx 10^{9}$ células = 1 cm³ = treinta duplicaciones silenciosas; conductores 4–7 más inmortalidad.