Hereditariedade

Dois pais de olhos castanhos podem ter uma criança de olhos azuis. A cegueira de cores é muito mais comum em meninos do que em meninas. Dois genes no mesmo cromossomo são herdados juntos, exceto quando não são. Cada uma dessas situações decorre do que os cromossomos fazem na meiose, e cada uma pode ser convertida em uma probabilidade calculável.

Em animais, a Meiose produz células haploides usadas na formação de gâmetas (óvulos e espermatozoides), com metade do número diploide de cromossomos, para que a fecundação restabeleça o conjunto completo. Nem todos os quatro produtos meióticos necessariamente tornam-se gâmetas funcionais. Uma célula diploide divide-se duas vezes para dar origem a quatro células haploides. A meiose I separa cromossomos homólogos (reduzindo o número); a meiose II separa cromátides-irmãs (como na mitose).

O que ocorre em cada divisão:

• Prófase I: os cromossomos homólogos pareiam lado a lado (sinapse), e cromátides não-irmãs podem crossing-over em pontos chamados quiasmas. O fuso mitótico se forma e o envelope nuclear se desintegra.
• Metafase I: pares homólogos se alinham no centro da célula.
• Anafase I: os homólogos se separam; as cromátides-irmãs permanecem unidas.
• Telofase I e citocinese: duas células haploides se formam, com cada cromossomo ainda composto por duas cromátides.
• Meiose II é semelhante à mitose: os cromossomos se alinham individualmente (metafase II), os centrômeros se separam e as cromátides-irmãs são puxadas para lados opostos (anafase II), resultando em quatro células haploides.

O fuso prende cada cromossomo pelo seu cinetócoro, uma estrutura proteica no centrômero. Na metáfase I, ambos os cinetócoros de um homólogo se ligam a microtúbulos do mesmo polo, e os do outro homólogo, ao polo oposto, de modo que os homólogos inteiros se separam na anáfase I. Na metáfase II, o cinetócoro de cada cromátide se liga a um microtúbulo de um polo diferente, de modo que as cromátides-irmãs são separadas na anáfase II.

Ambas usam um fuso para mover cromossomos e ambas replicam o DNA apenas uma vez, na fase S antes da divisão. Ambas dependem da separação correta das cromátides ou dos homólogos.

Não-disjunção é uma falha na separação. Se um par de homólogos falha em se separar na meiose I, todos os quatro gametas são anormais: dois têm um cromossomo extra (n+1) e dois faltam um (n−1). Se as cromátides-irmãs falham em se separar na meiose II, apenas os dois gametas daquela célula são afetados. Um zigoto formado por um gameta anormal tem o número errado de cromossomos (aneuploidia); trissomia 21, causa da síndrome de Down, é o exemplo mais conhecido.

Um organismo triploide (três conjuntos de cromossomos) geralmente é estéril: na meiose I, as três cópias de cada cromossomo não podem pareiar uniformemente, fazendo com que quase todo gameta receba um conjunto desequilibrado. Bananas e melancias sem sementes são triploides.

A meiose e a fecundação geram variação de três maneiras, de modo que os descendentes diferem dos pais e uns dos outros:

• Crossing over: cromátides não-irmãs de cromossomos homólogos trocam segmentos correspondentes durante a profase I.
• Alocação independente: cada par homólogo alinha e separa-se aleatoriamente.
• Fecundação aleatória: qualquer espermatozoide pode encontrar qualquer óvulo.

Juntos, esses criam enorme variação – a matéria-prima para a evolução.

Exemplo resolvido (contagem de combinações). Uma célula com $n$ pares de homólogos pode alinhá-los de $2^n$ maneiras, de modo que somente a segregação independente produz $2^n$ tipos de gametas. Um ser humano tem $n=23$, portanto há $2^{23}\approx8.4$ milhões de tipos de óvulos ou espermatozoides, antes que o crossing-over acrescente mais variação. A fecundação aleatória combina qualquer um deles com qualquer gameta do outro genitor: $8.4\ \text{million}\times8.4\ \text{million}\approx7\times10^{13}$ combinações para um casal.

As versões alternativas de um gene são alelos. O genótipo (os alelos) de um organismo, junto com influências ambientais, contribui para seu fenótipo (traços). Sob dominância completa, um alelo dominante mascara um recessivo em heterozigotos. No modelo mendeliano diploide, os dois alelos segregam em gametas diferentes, e genes não ligados assortem independentemente. Um quadrado de Punnett prevê probabilidades de descendência; um cruzamento Aa × Aa resulta em uma proporção fenotípica 3:1 sob dominância completa. Homozigoto significa dois alelos idênticos; heterozigoto significa dois diferentes.

As duas regras de probabilidade.

• Regra do produto (para eventos independentes que devem ambos ocorrer): $P(A \text{ and } B) = P(A) \times P(B)$.
• Regra da soma (para eventos mutuamente exclusivos, em que qualquer um deles serve): $P(A \text{ or } B) = P(A) + P(B)$.

Exemplo resolvido (regra da soma). Em $Aa \times Aa$, qual é a probabilidade de um descendente ser heterozigoto? Ele pode receber $A$ da mãe e $a$ do pai ($\tfrac12 \times \tfrac12 = \tfrac14$), ou $a$ da mãe e $A$ do pai (outro $\tfrac14$). Esses eventos são mutuamente exclusivos, então somamos: $\tfrac14 + \tfrac14 = \tfrac12$.

Exemplo resolvido. Para um cruzamento dihíbrido de dois genes independentes, $AaBb\times AaBb$, use a regra da multiplicação em vez de um quadrado de $16$ caixas. Cada gene sozinho dá $\tfrac34$ dominante, então a chance de um descendente mostrar ambos os traços dominantes é $\tfrac34\times\tfrac34=\tfrac{9}{16}$, e a chance do completamente recessivo $aabb$ é $\tfrac14\times\tfrac14=\tfrac{1}{16}$. Multiplicar duas independências $3{:}1$ proporções é o que produz o padrão clássico $9{:}3{:}3{:}1$.

Muitos traços não seguem a dominância simples:

• Dominância incompleta: heterozigotos são uma mistura (vermelho × branco → rosa).
• Codominância: ambos os alelos expressam-se totalmente (grupo sanguíneo AB).
• Alelos múltiplos, traços poligênicos (muitos genes, como estatura), pleiotropia (um gene, muitos efeitos) e genes ligados ao sexo (nos cromossomos sexuais, geralmente o X) geram proporções mais complexas.

Três outros padrões surgem frequentemente:

• Herança extranuclear. Mitocôndrias e cloroplastos têm DNA próprio e são distribuídos aleatoriamente quando as células se dividem. Nos animais, as mitocôndrias normalmente vêm do óvulo, não do espermatozoide. Uma mãe pode transmitir uma mutação no DNA mitocondrial a filhos e filhas, mas um pai afetado normalmente não a transmite. Se a mãe carrega uma mistura de DNA mitocondrial normal e mutante, a quantidade herdada e a gravidade da doença podem variar entre os filhos. Em muitas plantas, os cloroplastos vêm do óvulo, de modo que uma característica de cor das folhas determinada pelo DNA dos cloroplastos, como folhas com listras brancas, segue a herança materna; algumas espécies herdam cloroplastos do pai ou de ambos os genitores.
• Outros sistemas de determinação sexual. As aves usam os cromossomos Z e W: ZZ é macho e ZW é fêmea, portanto, nas aves, as fêmeas apresentam características recessivas ligadas ao Z com mais frequência. Nas abelhas, os machos se desenvolvem a partir de ovos não fecundados e são haploides. Em muitos répteis, a temperatura em que os ovos são mantidos determina o sexo.
• Alelos letais. Se um genótipo morre antes do nascimento, a proporção esperada muda. O cruzamento de dois heterozigotos para um alelo recessivo letal dá 1 : 2 : 1, mas o quarto homozigoto recessivo nunca aparece, assim os sobreviventes estão em uma proporção de 1 : 2, sinal de que um alelo é letal em dose dupla.

Exemplo resolvido (teste qui-quadrado). Para verificar se dados reais se ajustam a uma proporção prevista, use $\chi^2=\sum\dfrac{(o-e)^2}{e}$. Um cruzamento monohíbrido prevê $3{:}1$, então de $80$ descendentes você espera $60$ dominante e $20$ recessivo, mas observa-se $55$ e $25$. Então $\chi^2=\dfrac{(55-60)^2}{60}+\dfrac{(25-20)^2}{20}=\dfrac{25}{60}+\dfrac{25}{20}=0.42+1.25=1.67$. Com $1$ grau de liberdade, o valor crítico em $p=0.05$ é $3.84$; como $1.67<3.84$, não rejeitamos a hipótese nula – a divergência está dentro do acaso.

Exemplo resolvido (cruzamento ligado ao sexo). A cegueira de cores vermelho-verde é causada por um alelo recessivo no cromossomo X. Uma mãe portadora ($X^BX^b$) tem filhos com um pai de visão normal ($X^BY$).

• Filhas recebem o $X^B$ do pai, então nenhuma é cega para cores; metade são portadoras ($X^BX^b$).
• Os filhos recebem o $Y$ do pai e um X materno, então metade dos filhos é daltônica ($X^bY$).

Os meninos precisam apenas de um alelo recessivo para expressar a característica, pois o Y não carrega cópia do gene. É por isso que condições ligadas ao X recessivas são muito mais comuns em homens.

Genes no mesmo cromossomo são ligados. Genes próximos tendem a ser herdados juntos; genes distantes podem se comportar como não ligados porque múltiplas crossing overs podem ocultar trocas. Em um teste cruzado, a frequência de recombinação mede a descendência recombinante. Ela estima separações curtas entre genes, mas aproxima-se de um valor máximo esperado de 50%; não aumenta continuamente com a distância no mapa:

Exemplo resolvido. Um cruzamento-teste de um diíbrido ($AaBb\times aabb$) resulta em 445 $AaBb$, 435 $aabb$, 62 $Aabb$ e 58 $aaBb$ descendentes. As duas classes maiores correspondem às combinações dos pais; as duas menores são recombinantes. Frequência de recombinação $=\dfrac{62+58}{1000}=12\%$, logo os genes estão aproximadamente 12 unidades de mapa de distância. Genes não ligados produziriam quatro classes aproximadamente iguais, próximas a $25\%$ cada.

Um heredograma mostra uma característica ao longo das gerações. Para uma característica mendeliana simples, supondo penetrância completa (todas as pessoas com o genótipo da doença a manifestam) e ausência de novas mutações, dois testes úteis são:

• Dois pais não afetados com um filho afetado: a característica é recessiva. Cada pai deve portar um alelo oculto.
• Uma mãe afetada com um filho não afetado: a característica não pode ser recessiva ligada ao X, pois todo filho recebe seu único X da mãe.

O fenótipo não é definido apenas pelos genes – o ambiente também importa. Temperatura, nutrição e outros fatores podem mudar como os genes são expressos (a pelagem escura de um coelho do Himalaia onde está frio, a altura de uma planta com mais luz solar). Portanto, genótipos idênticos podem produzir fenótipos diferentes em condições distintas.

A capacidade de um genótipo produzir diferentes fenótipos em diferentes ambientes é chamada de plasticidade fenotípica. Exemplos que podem ser cobrados:

• Altura e peso em humanos dependem de alelos de muitos genes, mas também da nutrição e da saúde na infância.
• Cor das flores de hortênsia: a mesma planta tem flores azuis em solo ácido (onde íons de alumínio estão disponíveis para o pigmento) e flores rosas em solo alcalino.
• Cor sazonal da pelagem em animais árticos, como a raposa-do-ártico e a lebre-americana: a redução da duração do dia no outono desencadeia mudanças na expressão gênica, de modo que a nova pelagem cresce branca para camuflagem no inverno e volta a crescer marrom na primavera.
• Determinação do sexo pela temperatura em muitos répteis: em algumas tartarugas, ovos incubados em temperatura mais alta desenvolvem fêmeas e ovos em temperatura mais baixa desenvolvem machos, porque a temperatura altera a expressão dos genes das enzimas que produzem hormônios sexuais.
• Tipo de acasalamento em leveduras: uma célula haploide de levedura ativa os genes de acasalamento (e cresce em direção a um parceiro) somente quando detecta o feromônio produzido por uma célula próxima do tipo de acasalamento oposto.
• O coelho himalaio e o gato siamês: uma enzima responsável pelo pigmento escuro é desnaturada na temperatura corporal normal, de modo que apenas as orelhas, o nariz, as patas e a cauda, que são mais frios, ficam escuros.

Exemplo resolvido. Duas estacas geneticamente idênticas de uma hortênsia são plantadas, uma em solo de pH 5 e outra em solo de pH 8. Suas flores são azuis e rosas. Explique. As plantas têm o mesmo genótipo, portanto a diferença no fenótipo deve ser causada pelo ambiente: o pH do solo altera a disponibilidade de íons de alumínio, que se ligam ao pigmento da flor e mudam sua cor. Uma questão como essa avalia se você consegue distinguir uma causa genética de uma ambiental; a evidência é que o genótipo é controlado (clones idênticos), enquanto um fator do ambiente é alterado.

Erros comuns.

• Pensar que filhos anteriores alteram as odds do próximo. Cada fecundação é independente: se dois portadores já têm três filhos sem afecção, a chance de o quarto ser afetado permanece $\tfrac14$.
• Somar probabilidades que deveriam ser multiplicadas. Use a regra do produto para “isto e aquilo” (eventos independentes) e a regra da soma para “isto ou aquilo” (maneiras diferentes de obter o mesmo resultado).
• Dizer que um filho herdou um alelo ligado ao X do pai. Um filho recebe seu único X da mãe; o pai passa seu X para todas as filhas e seu Y para todos os filhos.
• Tratar uma frequência de recombinação de aproximadamente 50% como ligação forte. Valores próximos de 50% significam que os genes assortem independentemente (longe ou em cromossomos diferentes); valores pequenos indicam que estão próximos.
• Escrever que um resultado do teste qui-quadrado “prova” a hipótese. Se $\chi^2$ estiver abaixo do valor crítico, você não rejeita a hipótese nula; os dados são apenas compatíveis com ela.
• Usar os graus de liberdade errados. gl = número de classes fenotípicas − 1 (por exemplo 3 para um teste de 9:3:3:1).
• Dizer que cromátides irmãs se separam na anáfase I. Na anáfase I os homólogos se separam; as cromátides irmãs se separam na anáfase II.
• Dizer que a não disjunção na meiose II torna todos os quatro gametas anormais. Apenas os dois gametas da célula onde ocorreu são afetados.
• Prever um traço mitocondrial a partir do pai. As mitocôndrias vêm do óvulo, então esses traços seguem a mãe.
• Dizer que o ambiente altera os genes de um organismo. Nestes exemplos de plasticidade fenotípica, o ambiente altera a forma como os genes são expressos, sem alterar a sequência de DNA. Agentes mutagênicos ambientais podem alterar o DNA em outros contextos.

Responda antes de ler as respostas abaixo.

1. Dê a razão genotípica esperada de $Aa\times aa$.
2. Em $AaBbCc\times AaBbCc$, com genes independentes, qual é a probabilidade de um descendente $aabbcc$?
3. Um homem com hemofilia (recessiva ligada ao X, $X^hY$) tem filhos com uma mulher com dois alelos normais ($X^HX^H$). Preveja os filhos e as filhas.
4. Um cruzamento esperado para dar uma razão $1:1$ produziu 88 e 72 de 160 descendentes. Encontre $\chi^2$ e decida em $p=0.05$ (valor crítico $3.84$ para $df=1$).
5. Um estudante diz: “Genes que estão distantes no mesmo cromossomo são herdados juntos com maior frequência.” Corrija o estudante.

1. $1\ Aa:1\ aa$.
2. $\left(\tfrac14\right)^3=\tfrac{1}{64}$.
3. Nenhum filho é afetado: os filhos recebem o $Y$ do pai. Todas as filhas são portadoras, $X^HX^h$: ela recebe o único X do pai, que carrega $h$.
4. Esperado $80$ e $80$: $\chi^2=\dfrac{8^2}{80}+\dfrac{8^2}{80}=1.6$. Como $1.6<3.84$, a diferença não é significativa; os dados são consistentes com $1:1$.
5. O inverso é verdadeiro. Crossing-over entre genes distantes é frequente, então eles recombinam frequentemente e podem parecer quase independentes (frequência de recombinação próxima a $50\%$). Genes próximos raramente recombinam e são aqueles herdados juntos com maior força.

• Compare a mitose (2 idênticas, com o número completo de cromossomos) com a meiose (4 produtos haploides geneticamente variados, com metade do número; nem todos necessariamente se tornam gametas funcionais).
• Explique a variação resultante de crossing over, assortment independente e fecundação aleatória.
• Use a regra da multiplicação para cruzamentos diídicos (multiplicando a $3{:}1$ de cada gene) e um teste de qui-quadrado ($\chi^2=\sum\frac{(o-e)^2}{e}$) para comparar proporções observadas vs. esperadas.
• Mantenha o genótipo (os alelos) separado do fenótipo (o que se observa) — $AA$ e $Aa$ podem parecer iguais.
• Identifique padrões não mendelianos: dominância incompleta, codominância e ligação ao sexo.