Heredencia

Dos padres con ojos marrones pueden tener un hijo con ojos azules. La daltonismo es mucho más común en niños que en niñas. Dos genes en el mismo cromosoma se heredan juntos, excepto cuando no lo hacen. Cada uno de estos hechos deriva de lo que hacen los cromosomas en la meiosis, y cada uno puede convertirse en una probabilidad calculable.

En animales, la Meiosis produce células haploides utilizadas en la formación de gametos (óvulos y espermatozoides), con mitad del número diploide de cromosomas, para que la fecundación restaure el juego completo. No todos los cuatro productos meióticos necesariamente se convierten en gametos funcionales. Una célula diploide se divide dos veces para dar cuatro células haploides. La meiosis I separa cromosomas homólogos (reduciendo el número); la meiosis II separa cromátidas hermanas (similar a la mitosis).

¿Qué ocurre en cada división:

• Profase I: los cromosomas homólogos se emparejan lado a lado (sinapsis), y las cromátidas no hermanas pueden entrecruzarse en puntos llamados quiasmas. Se forma el huso y la envoltura nuclear se desintegra.
• Metafase I: los pares homólogos se alinean en el centro de la célula.
• Anafase I: los homólogos se separan; las cromátidas hermanas permanecen unidas.
• Telofase I y citocinesis: se forman dos células haploides, cada una con cromosomas compuestos aún por dos cromátidas.
• La meiosis II es similar a la mitosis: los cromosomas se alinean individualmente (metafase II), los centrómeros se dividen y las cromátidas hermanas se separan (anafase II), resultando en cuatro células haploides.

El huso se une a cada cromosoma por su cinetocoro, una estructura proteica situada en el centrómero. En la metafase I, ambos cinetocoros de un homólogo se unen a microtúbulos del mismo polo y los del otro homólogo al polo opuesto, de modo que los homólogos completos se separan en la anafase I. En la metafase II, el cinetocoro de cada cromátida se une a un microtúbulo de un polo diferente, de modo que las cromátidas hermanas se separan en la anafase II.

Ambos usan un huso para mover los cromosomas, y ambos copian el ADN solo una vez, en la fase S antes de la división. Ambos dependen de que las cromátidas o los homólogos se separen correctamente.

La no disyunción es un fallo en la separación. Si un par de homólogos no se separa en la meiosis I, los cuatro gametos son anómalos: dos tienen un cromosoma adicional (n+1) y a dos les falta uno (n−1). Si las cromátidas hermanas no se separan en la meiosis II, solo se ven afectados los dos gametos de esa célula. Un cigoto formado a partir de un gameto anómalo tiene un número incorrecto de cromosomas (aneuploidía); la trisomía 21, causa del síndrome de Down, es el ejemplo más conocido.

Un organismo triploide (tres juegos de cromosomas) suele ser estéril: en la meiosis I las tres copias de cada cromosoma no pueden emparejarse equitativamente, por lo que casi todos los gametos reciben un juego desequilibrado. Las bananas sin semilla y los melones son triploides.

La meiosis y la fecundación generan variación de tres maneras, por lo que los descendientes difieren de sus progenitores y entre sí:

• Entrecruzamiento: cromátidas no hermanas de cromosomas homólogos intercambian segmentos correspondientes durante la profase I.
• Asumción independiente: cada par homólogo se alinea y se separa aleatoriamente.
• Fecundación aleatoria: cualquier espermatozoide puede unirse con cualquier óvulo.

Juntos, estos procesos generan una enorme variación — la materia prima para la evolución.

Ejemplo resuelto (contar combinaciones). Una célula con $n$ pares homólogos puede alinearlos de $2^n$ formas, por lo que el ensamblaje independiente solo produce $2^n$ tipos de gametos. Un humano tiene $n=23$, así que $2^{23}\approx8.4$ millones de tipos de óvulo o espermatozoide, antes de que el entrecruzamiento añada más. La fecundación aleatoria luego empareja cualquiera de estos con cualquiera del otro progenitor: $8.4\ \text{million}\times8.4\ \text{million}\approx7\times10^{13}$ combinaciones para una pareja.

Las versiones alternativas de un gen son alelos. El genotipo de un organismo (sus alelos), junto con influencias ambientales, contribuye a su fenotipo (sus rasgos). Bajo dominancia completa, un alelo dominante enmascara uno recesivo en un heterocigoto. En el modelo mendeliano diploide, los dos alelos se segregan en diferentes gametos, y los genes no ligados se asortan independientemente. Un cuadro de Punnett predice probabilidades de descendencia; un cruce Aa × Aa da una proporción fenotípica de 3:1 bajo dominancia completa. Homocigoto significa dos alelos idénticos; heterocigoto significa dos diferentes.

Las dos reglas de probabilidad.

• Regla del producto (para sucesos independientes que deben ocurrir ambos): $P(A \text{ and } B) = P(A) \times P(B)$.
• Regla de la suma (para sucesos mutuamente excluyentes, de los que basta uno u otro): $P(A \text{ or } B) = P(A) + P(B)$.

Ejemplo resuelto (regla de la suma). En $Aa \times Aa$, ¿cuál es la probabilidad de que un descendiente sea heterocigoto? Puede recibir $A$ de la madre y $a$ del padre ($\tfrac12 \times \tfrac12 = \tfrac14$), o $a$ de la madre y $A$ del padre (otro $\tfrac14$). Estos casos son mutuamente excluyentes, así que suma: $\tfrac14 + \tfrac14 = \tfrac12$.

Ejemplo resuelto. Para un cruce dihíbrido de dos genes independientes, $AaBb\times AaBb$, use la regla de multiplicación en lugar de un cuadro de $16$-cajas. Cada gen solo da $\tfrac34$ dominante, por lo que la probabilidad de que un descendiente muestre ambos rasgos dominantes es $\tfrac34\times\tfrac34=\tfrac{9}{16}$, y la probabilidad del completamente recesivo $aabb$ es $\tfrac14\times\tfrac14=\tfrac{1}{16}$. Multiplicar dos ratios independientes $3{:}1$ es lo que produce el patrón clásico de $9{:}3{:}3{:}1$.

Muchos rasgos no siguen la dominancia simple:

• Dominancia incompleta: los heterocigotos son una mezcla (rojo × blanco → rosa).
• Codominancia: ambos alelos se expresan completamente (tipo sanguíneo AB).
• Los alelos múltiples, rasgos poligénicos (muchos genes, como la estatura), pleiotropía (un gen, muchos efectos) y genes ligados al sexo (en cromosomas sexuales, a menudo el X) dan lugar a proporciones más complejas.

Tres patrones más aparecen con frecuencia:

• Herencia no nuclear. Las mitocondrias y los cloroplastos tienen su propio ADN y se reparten al azar cuando las células se dividen. En los animales, las mitocondrias normalmente proceden del óvulo, no del espermatozoide. Una madre puede transmitir una mutación del ADN mitocondrial a sus hijos e hijas, pero un padre afectado normalmente no la transmite. Si la madre tiene una mezcla de ADN mitocondrial normal y mutante, la cantidad heredada y la gravedad de la enfermedad pueden variar entre sus hijos. En muchas plantas, los cloroplastos proceden del óvulo, por lo que un rasgo del color de las hojas codificado en el ADN de los cloroplastos, como las hojas con franjas blancas, sigue la línea materna; algunas especies heredan cloroplastos del progenitor masculino o de ambos progenitores.
• Otros sistemas de determinación sexual. Los pájaros usan cromosomas Z y W: ZZ es macho y ZW hembra, por lo que en las aves son las hembras quienes muestran con mayor frecuencia los rasgos recesivos ligados al Z. En las abejas, los machos se desarrollan a partir de huevos no fecundados y son haploides. En muchos reptiles, la temperatura a la que se mantienen los huevos decide el sexo.
• Alelos letales. Si un genotipo muere antes del nacimiento, la proporción esperada cambia. El cruce de dos heterocigotos para un alelo recesivo letal da 1 : 2 : 1, pero el cuarto homocigoto recesivo nunca aparece, por lo que los supervivientes están en una proporción de 1 : 2, señal de que un alelo es letal en doble dosis.

Ejemplo resuelto (prueba de chi-cuadrada). Para verificar si los datos reales se ajustan a un ratio predicho, use $\chi^2=\sum\dfrac{(o-e)^2}{e}$. Un cruce monohíbrido predice $3{:}1$, por lo que de $80$ descendientes se espera $60$ dominante y $20$ recesivo, pero se observan $55$ y $25$. Entonces $\chi^2=\dfrac{(55-60)^2}{60}+\dfrac{(25-20)^2}{20}=\dfrac{25}{60}+\dfrac{25}{20}=0.42+1.25=1.67$. Con $1$ grados de libertad, el valor crítico en $p=0.05$ es $3.84$; dado que $1.67<3.84$, no rechazamos la hipótesis nula — la desviación está dentro del azar.

Ejemplo resuelto (cruce ligado al sexo). La ceguera al color rojo-verde es causada por un alelo recesivo en el cromosoma X. Una madre portadora ($X^BX^b$) tiene hijos con un padre de visión normal ($X^BY$).

• Las hijas reciben el $X^B$ del padre, por lo que ninguna es ciega al color; la mitad son portadoras ($X^BX^b$).
• Los hijos varones reciben el $Y$ del padre y uno de los X maternos, por lo que la mitad de los hijos varones son ciegos al color ($X^bY$).

Los varones necesitan solo un alelo recesivo para expresar el rasgo, ya que el Y no lleva copia del gen. Por eso las condiciones recesivas ligadas al X son mucho más comunes en hombres.

Los genes en el mismo cromosoma están ligados. Los genes cercanos tienden a heredarse juntos; los genes distantes pueden comportarse como no ligados porque múltiples entrecruzamientos pueden ocultar intercambios. En un cruce de prueba, la frecuencia de recombinación mide la descendencia recombinante. Estima separaciones cortas entre genes pero se acerca a un valor máximo esperado de 50%; no sigue aumentando con la distancia mapeada:

Ejemplo resuelto. Un cruce de prueba de un dihíbrido ($AaBb\times aabb$) da origen a descendientes 445 $AaBb$, 435 $aabb$, 62 $Aabb$ y 58 $aaBb$. Las dos clases grandes corresponden a las combinaciones parentales; las dos pequeñas son recombinantes. Frecuencia de recombinación $=\dfrac{62+58}{1000}=12\%$, por lo que los genes están aproximadamente 12 unidades de mapa apartados. Los genes no ligados producirían cuatro clases aproximadamente iguales, cerca de $25\%$ cada una.

Un pedigrí muestra un rasgo a lo largo de generaciones. Para un rasgo mendeliano simple, suponiendo penetrancia completa (todas las personas con el genotipo de la enfermedad la manifiestan) y ausencia de mutaciones nuevas, hay dos pruebas útiles:

• Dos padres sanos con un hijo afectado: el rasgo es recesivo. Cada padre debe portar un alelo oculto.
• Una madre afectada con un hijo sano: el rasgo no puede ser recesivo ligado al X, ya que todo hijo varón recibe su único X de su madre.

El fenotipo no está determinado solo por los genes — el ambiente también importa. La temperatura, la nutrición y otros factores pueden cambiar cómo se expresan los genes (el pelaje oscuro de un conejo himalayo donde hace frío, la altura de una planta con más luz solar). Así, genotipos idénticos pueden producir diferentes fenotipos bajo distintas condiciones.

La capacidad de un genotipo de producir diferentes fenotipos en distintos ambientes se denomina plasticidad fenotípica. Ejemplos sobre los que te pueden preguntar:

• La estatura y el peso en los seres humanos dependen de alelos de muchos genes, pero también de la nutrición y la salud durante la infancia.
• Color de las flores de hortensia: la misma planta tiene flores azules en suelo ácido (donde los iones de aluminio están disponibles para el pigmento) y flores rosadas en suelo alcalino.
• Color estacional del pelaje en animales árticos como el zorro ártico y la liebre americana: los días más cortos en otoño desencadenan cambios en la expresión génica, por lo que el pelaje nuevo crece blanco para camuflarse en invierno y vuelve a ser marrón en primavera.
• Determinación del sexo por la temperatura en muchos reptiles: en algunas tortugas, los huevos incubados a mayor temperatura se desarrollan como hembras y los incubados a menor temperatura como machos, porque la temperatura cambia la expresión de los genes de las enzimas que producen hormonas sexuales.
• Tipo de apareamiento en la levadura: una célula haploide de levadura activa los genes para el apareamiento (y crece hacia una pareja) solo cuando detecta la feromona producida por una célula cercana del tipo de apareamiento opuesto.
• El conejo del Himalaya y el gato siamés: una enzima que produce pigmento oscuro se desnaturaliza a la temperatura corporal normal, por lo que solo las orejas, la nariz, las patas y la cola, que están más frías, son oscuras.

Ejemplo resuelto. Se plantan dos esquejes genéticamente idénticos de una hortensia, uno en suelo de pH 5 y otro en suelo de pH 8. Sus flores son azules y rosadas. Explica por qué. Las plantas tienen el mismo genotipo, por lo que la diferencia de fenotipo debe estar causada por el ambiente: el pH del suelo cambia la disponibilidad de iones de aluminio, que se unen al pigmento de la flor y cambian su color. Una pregunta como esta evalúa si puedes distinguir una causa genética de una ambiental; la evidencia es que el genotipo se mantiene controlado (clones idénticos) mientras se cambia un factor del ambiente.

Errores comunes.

• Pensar que los hijos anteriores cambian las probabilidades para el siguiente. Cada fecundación es independiente: si dos portadores ya tienen tres hijos sanos, la probabilidad de que el cuarto esté afectado sigue siendo $\tfrac14$.
• Sumar probabilidades que deberían multiplicarse. Utiliza la regla del producto para «esto y aquello» (sucesos independientes) y la regla de la suma para «esto o aquello» (distintas formas de obtener el mismo resultado).
• Decir que un hijo hereda un alelo ligado al X de su padre. Un hijo recibe su único X de su madre; un padre pasa su X a cada hija y su Y a cada hijo.
• Tratar una frecuencia de recombinación de aproximadamente 50% como ligamiento estrecho. Valores cercanos a 50% significan que los genes se asortan independientemente (lejos o en diferentes cromosomas); valores pequeños significan que están juntos.
• Escribir que un resultado de chi-cuadrado «demuestra» la hipótesis. Si $\chi^2$ está por debajo del valor crítico, no se rechaza la hipótesis nula; los datos simplemente son compatibles con ella.
• Usar los grados de libertad incorrectos. gl = número de clases fenotípicas − 1 (por ejemplo 3 para una prueba de 9:3:3:1).
• Decir que las cromátidas hermanas se separan en la anafase I. En la anafase I se separan los homólogos; las cromátidas hermanas se separan en la anafase II.
• Decir que la no disyunción en la meiosis II hace que los cuatro gametos sean anormales. Solo los dos gametos de la célula donde ocurrió se ven afectados.
• Predecir un rasgo mitocondrial desde el padre. Las mitocondrias provienen del óvulo, por lo que estos rasgos siguen a la madre.
• Decir que el ambiente cambia los genes de un organismo. En estos ejemplos de plasticidad fenotípica, el ambiente cambia cómo se expresan los genes sin cambiar la secuencia del ADN. Los agentes mutágenos ambientales pueden cambiar el ADN en otros contextos.

Responda cada pregunta antes de leer las respuestas siguientes.

1. Indique la proporción genotípica esperada de $Aa\times aa$.
2. En $AaBbCc\times AaBbCc$, con genes independientes, ¿cuál es la probabilidad de obtener un descendiente $aabbcc$?
3. Un hombre con hemofilia (recesivo ligado al X, $X^hY$) tiene hijos con una mujer con dos alelos normales ($X^HX^H$). Prediga los hijos varones y las hijas.
4. Un cruce que debería dar una proporción $1:1$ produce 88 y 72 de 160 descendientes. Calcule $\chi^2$ y decida al nivel $p=0.05$ (valor crítico $3.84$ para $df=1$ grados de libertad).
5. Un estudiante dice: «Los genes que están muy separados en el mismo cromosoma se heredan juntos con mayor frecuencia». Corrige al estudiante.

1. $1\ Aa:1\ aa$.
2. $\left(\tfrac14\right)^3=\tfrac{1}{64}$.
3. Ningún hijo varón está afectado: los varones reciben el $Y$ del padre. Todas las hijas son portadoras, $X^HX^h$: ellas reciben el único X del padre, que porta $h$.
4. Valor esperado $80$ y $80$: $\chi^2=\dfrac{8^2}{80}+\dfrac{8^2}{80}=1.6$. Dado que $1.6<3.84$, la diferencia no es significativa; los datos son consistentes con $1:1$.
5. Lo contrario es cierto. El entrecruzamiento entre genes distantes es frecuente, por lo que se recombinan a menudo y pueden parecer casi independientes (frecuencia de recombinación cercana a $50\%$). Los genes cercanos rara vez se recombinan y son los que se heredan juntos más fuertemente.

• Contrasta la mitosis (2 productos idénticos, con el número completo de cromosomas) con la meiosis (4 productos haploides genéticamente variados, con la mitad del número de cromosomas; no todos se convierten necesariamente en gametos funcionales).
• Explicar la variación derivada del entrecruzamiento, el ensamblaje independiente y la fecundación aleatoria.
• Usar la regla de multiplicación para cruces dihíbridos (el $3{:}1$ de cada gen multiplicado), y una prueba de chi-cuadrada ($\chi^2=\sum\frac{(o-e)^2}{e}$) para evaluar ratios observados vs esperados.
• Mantener separado el genotipo (los alelos) del fenotipo (lo que se ve) — $AA$ y $Aa$ pueden verse iguales.
• Reconocer patrones no mendelianos: dominancia incompleta, codominancia y ligadura sexual.