O que este curso é e como usá-lo
Este é o sexto curso de Medicina Universitária: genética médica . MED01 explicou a molécula; este curso explica sua herança — como variantes se transmitem em famílias e populações, e como a clínica as interpreta.
Limite de escopo, declarado uma vez: curso de estudo, não diploma médico; cada caso abaixo é fictício e nada aqui licencia ou orienta tratamento.
- Unidades 6.1–6.3 são as regras de transmissão: cromossomos, Mendel e as exceções.
- Unidades 6.4–6.5 são variação: tipos de mutação e frequências populacionais. maioria multifatorial.
- Unidades 6.6–6.7 são a clínica: testes, aconselhamento e o maioria multifatorial.
O hábito médico: todo risco é uma probabilidade que você calcula — razões de segregação, frequências de Hardy–Weinberg, portadores bayesianos atualizações — e cada número abaixo é algo que você recalcula.
Cromossomos e cariótipos
Por que importa. O cromossomo é a unidade de transmissão, e a meiose é a máquina que o transporta. Quando a máquina falha, a consequência é um erro na dosagem cromossômica completa — as condições genéticas sobrevivíveis mais comuns.
A ideia, com uma imagem. O cariótipo humano: 46 cromossomos = 23 pares (22 pares de autossomos + XY/XX) ✓, contados na metáfase (mitose da MED04). Meiose: uma duplicação, duas divisões → quatro gametas haploides. Não separação — homólogos (I) ou cromátides irmãs (II) que não se separam — resulta em gametas com um cromossomo a mais ou a menos.
A dedução (a 2:2 e a 1:1:2). Não separação na Divisão-I: o par homólogo viaja junto → 2 gametas com n+1, 2 com n−1 — metade e metade ✓. Divisão-II: os homólogos se separam normalmente em I, então um par de cromátides irmãs adere em II → 1 gameta n+1, 1 gameta n−1, 2 normal — uma proporção 1:1:2 ✓. Síndrome de Down (trissomia 21, ~47,XX/XY,+21; incidência ≈ 1 em 700 nascidos vivos, aumentando com a idade materna ✓) é o exemplo sobrevivente: cerca de 95 % dos casos são um cromossomo 21 extra livre por não-disjunção, cerca de 90 % desses surgem no óvulo, e a maioria desses na meiose I.
Exemplo resolvido 1 — escrevendo um cariótipo. 46,XX = feminino, padrão ✓; 47,XY,+21 = masculino, trissomia 21 ✓; 45,X = monossomia X (Turner, a única monossomia completa viável ✓). A notação é uma frase: número, sexo, alteração. Aneuploidias dos cromossomos sexuais (47,XXY; 47,XYY; 47,XXX) são mais leves que as autossômicas — a inativação do X e o Y pobre em genes amortecem a dose gênica.
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: a janela de mosaicismos. (Caso fictício) características leves, duas linhagens celulares 46/47,+21: não disjunção ocorreu em uma divisão mitótica precoce — um evento pós-zigótico. O mosaico explica o quadro mais leve (algum tecido é euploide). Isso também alerta para o conselheiro sobre o caso reverso: um pai pode transportar células trissômicas apenas nos ovários ou testículos (mosaísmo da linhagem germinativa), assim uma condição pode recidir em um segundo filho mesmo quando os cariótipos sanguíneos de ambos os pais são normais. cariótipos são normais.
Erros comuns. Confundir janelas da meiose-I e II (o gameta razões diferem: 2:2 vs 1:1:2). Chamar síndrome de Down de "familiar" (ela é geralmente um erro meiótico de novo; risco de recorrência é de cerca de 1 %, ou o risco materno por idade se este for maior). Esquecendo que 45,Y nunca é viável — X carrega genes essenciais.
Resumo. 46 = 23 pares; meiose I segrega homólogos, II sister cromátides-irmãs; não-disjunção I → 2×(n+1) e 2×(n−1); II → 1:1:2; trissomia 21 (~1/700) é o único exemplo autossômico sobrevivente; 45,X a única monossomia viável monossomia; o mosaísmo atenua e complica.
Herança mendeliana e genealogias
Por que importa. As proporções de Mendel são o motor padrão de raciocínio do aconselhamento genético: dada uma família, calcule quem está em risco. O genealogia é a estrutura de dados; as proporções são a aritmética.
A ideia, com uma imagem. Pedigree convenções: quadrados masculino, círculos feminino; preenchido = afetado; linha horizontal = acasalamento; linha dupla = consanguinidade. Quatro padrões de um único gene: autossômica dominante** (todas as gerações, M:F igual, pai para filho possível; início frequentemente na idade adulta), autossômica recessiva (agrupamento horizontal, consanguinidade, 1/4 dos irmãos), ligada ao X recessiva X (sem transmissão pai para filho, homens afetados relacionados por fêmeas), ligado ao X dominante X (ambos os sexos afetados; um pai afetado passa para TODAS suas filhas e NENHUM de seus filhos ✓). pai afetado passa para TODAS suas filhas e para NENHUM de seus filhos ✓).
A derivação (proporções a partir dos gametas). Aa × Aa: gametas A,a × A,a → AA, Aa, Aa, aa = 3:1 afetado:não afetado ✓ (dominante); recessivo portadores Aa × Aa → 1/4 afetados. Ligado ao X recessivo: mãe portadora $X^{A}X^{a}$ × pai normal → filhos 1/2 afetados, filhas 1/2 portadoras ✓ — uma grade de Punnett por padrão, e toda cotação de risco em aconselhamento é uma dessas grades mais penetrância.
Exemplo resolvido 1 — risco ao longo da árvore genealógica. (Fictício) Semelhante à Huntington autossômica dominante: pai afetado (Aa) × não afetado (aa) → cada filho 1/2 em risco ✓. O filho de um indivíduo saudável de 25 anos ainda sem teste naquela família: naquela família: 1/2 × 1/2 = 1/4 ✓, pois aos 25 o próprio risco do pai é ainda cerca de 1/2. A idade altera isso pela Bayes. Suponha (figura fictícia) 20 % dos portadores permanecem saudáveis aos 60. Para uma criança saudável de 60 anos filho do pai afetado: $P(\text{carrier} \mid \text{healthy at 60}) = \frac{\tfrac12 \times 0.2}{\tfrac12 \times 0.2 + \tfrac12 \times 1} = \frac{1}{6}$ ✓. "Não afetado até agora" é evidência, e desloca o risco de 1/2 para 1/6.
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: a dominante de novo. (Fictício) acromasia em criança de pais de estatura média: ~80 % dos casos são mutações novas (efeito da idade paterna) ✓; recorrência entre irmãos é próxima ao risco populacional, mas os próprios filhos da criança afetada estão em 1/2. Diferenciar mutação herdada vs. de novo altera todo o roteiro de aconselhamento.
Erros comuns. Igualar "dominante" a "comum" (doenças dominantes são muitas vezes raras e frequentemente de novo). Esquecer que mutações novas rompem a árvore genealógica clássica (sem pais afetados). Assumir que famílias pequenas quebrar a linhagem clássica (sem pais afetados). Considerando famílias pequenas, observam-se ratios (probabilidades, não garantias: dois pais portadores têm três filhos não afetados $(3/4)^{3} \approx$ 42 % das vezes ✓, logo uma condição recessiva pode ficar oculta em uma família pequena). expansão de repetição**: anticipação (início mais precoce e gravidade
Resumo. Quatro assinaturas de pedigree; quadros de Punnett fornecem 3:1, 1/4, 1/2-filhos; idade de início e mutação de novo modificam as proporções brutas; risco = quadro × evidência do pedigree, atualizado por Bayes.
Herança não mendeliana
Por que importa. Famílias complexas da clínica — transmissão materna, expressão desigual, surpresas de dosagem — não são falha de Mendel; são camadas adicionais de transmissão que todo painel moderno deve interpretar.
A ideia, com uma imagem. Herança mitocondrial: o mtDNA é herdado apenas pela mãe — todos os filhos de uma mãe afetada podem ser afetados, nenhum filho de um pai afetado ✓; heteroplasia (populações mistas de mtDNA) torna a gravidade uma questão de sorte. Imprinting genômico : a expressão depende da ORIGEM PARENTAL (Prader–Willi = deleção paterna 15q, Angelman = deleção materna 15q — mesma região, origem parental oposta, síndromes opostas ✓). Expansão de repetição trinucleotídica: antecipação (início mais precoce, maior severidade aumentada em gerações sucessivas) conforme as repetições crescem — CAG da Huntington, CGG do X frágil. em gerações sucessivas) à medida que se repetem — CAG de Huntington, frágil-X de mtDNA mutante.
A derivação (por que a origem da dose importa). Genes imprintados são SILENCIADOS por metilação (epigenética de MED01) estabelecida na linhagem germinal e redefinidos a cada geração: apenas uma cópia parental é funcional. Deletar a CÓPIA ATIVA → doença, então a mesma deleção no cromossomo paterno (sem cópia ativa, Prader–Willi) difere da materna (sem cópia ativa de um gene diferente, Angelman) ✓. Disomia uniparental (ambas as cópias de um único pai) simula uma deleção: duas cópias silenciosas.
frameshift (indel não múltiplo de 1), splice, pré-mutação (55–200 CGG) mães transmitem expansão (>200, mutação completa) com risco de expansão aumentando com o comprimento das repetições ✓. Huntington: transmissão paterna de CAG grande (>60) frequentemente resulta em início juvenil — a repetição é instável, crescendo de meiose para meiose: a antecipação é mensurável, não folclore.
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: linhagem exclusivamente materna. (Fictício) pedigree com mães afetadas e filhos de ambos os sexos, sem transmissão masculina em três gerações: herança mitocondrial padrão MELAS. Heteroplasmia explica a variação de severidade (a tia surda, a mãe diabética, o primo encefalopático) — uma mutação, muitos fenótipos, pois cada filho amostra uma fração diferente do gargalo de mtDNA mutante. mais variantes de número de cópia grandes (CNVs: deleções/duplicações de éxons ou
Erros comuns. Esperar que a doença de mtDNA afete todos os filhos de uma mãe afetada igualmente (heteroplasma). Confundir imprinting com dominante/recessivo (ambos podem ser dominantes; o progenitor de origem é a chave). Tratar antecipação como viés de ascensão (ela é real, instabilidade meiótica real).
Resumo. mtDNA: herança materna-only, loteria do heteroplasma; imprinting: mesma deleção, progenitores opostos, síndromes opostas (15q); expansões de repetições: antecipação, risco de premutação→mutação completa pela extensão.
Interpretação de mutação e variante
Por que importa. O sequenciamento encontrou a variante; a clínica precisa saber se ela tem relevância. A interpretação de variantes é o núcleo intelectual diário da genética médica — uma cadeia de evidências graduais, não um sim/não.
A ideia, com uma imagem. Tipos de variante em um modelo gênico: sinônimo (sem mudança de aminoácido), missense (um resíduo), nonsense (stop; geralmente grave — truncamento), frameshift (indel não múltiplo de 3), splice, mais grandes variantes de número de cópia (CNVs: deleções/duplicações de éxons ou precoce: a aritmética descarta isso antes de qualquer predição; geralmente são contextos benignos ✓. Considere uma doença dominante que afeta populacional, predição computacional, dados funcionais, segregação e a associação estabelecida do gene à doença ✓.
A derivação (por que a frequência é o primeiro filtro). Uma variante comum em populações saudáveis (ex. >1 %) não pode causar uma rara severa essa variante causasse todos os casos, apenas de predição seja executado. Portanto, a frequência alélica em bancos de dados populacionais (gnomAD) domina a primeira triagem; variantes previstas como deletérias, mas comuns, são geralmente fundo benigno ✓. Pegue uma doença dominante afetando 1 pessoa em 10 000 e uma variante carregada por 1 pessoa em 100. Mesmo se essa única variante causasse todos os casos, apenas $\frac{1/10\,000}{1/100} = \frac{1}{100}$ de seus portadores poderia estar afetado ✓ — logo, não pode ser uma causa totalmente penetrante.
Exemplo resolvido 1 — a aula sobre VUS. (Fictício) um VUS missense em um gene de câncer de mama encontrado em uma paciente afetada: a resposta correta é NÃO tratá-la como patogênica. O teste em cascata para parentes não é indicado para um VUS; a interpretação da variante pode ser revisada posteriormente pela segregação (se ela acompanha a doença?) e pelo acúmulo de dados de casos ✓. Linguagem de aconselhamento: "encontramos uma alteração na sequência; ainda não sabemos se isso significa algo." ✓. Linguagem de aconselhamento: "Encontramos uma alteração na ortografia; ainda não sabemos se tem algum significado." mas saber se isso significa algo."
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: a regra de perda de função. (Fictício) uma variante sem sentido no início de um gene cuja mecanismo é haploinsuficiência (uma cópia funcional é insuficiente — ex.: PAX6 na aniridia): uma variante truncante em tal gene é forte evidência de patogenicidade. A regra: mecanismo do gene (haploinsuficiência vs Erros comuns. Tratar VUS como "provavelmente patogênica" (é explicitamente desconhecida — falha de aconselhamento mais frequente). Aplicar lógica dominante-negativa a genes de haploinsuficiência. Esquecer que uma
variante pode ser patogênica para uma doença e benigna para outra (ou recessiva — portadora sem um segundo alelo). Resumo. Cinco classes de variantes num modelo genético; escala de julgamento em cinco níveis; frequência populacional primeiro (Bayes), depois predição, função, segregação; VUS permanece VUS até que evidências a movam; o mecanismo do gene seleciona quais tipos de variantes contam. segregação; VUS permanece VUS até que evidências o alterem; o mecanismo do gene seleciona quais tipos de variantes são relevantes.
Por que importa. As frequências alélicas tornam os riscos de portadores previsíveis antes de qualquer histórico familiar — a aritmética por trás dos rastreios neonatais, painéis de portadores e aconselhamento baseado em prevalência étnica. Uma equação faz segregação; VUS permanece VUS até que evidências o movam; o mecanismo do gene seleciona quais tipos de variantes contam.
Genética populacional
Por que importa. As frequências alélicas tornam os riscos de portadores previsíveis antes de qualquer histórico familiar — a base aritmética dos rastreamentos neonatais, painéis de portadores e aconselhamentos baseados em prevalência étnica. Uma equação faz tudo. antes de qualquer histórico familiar — a aritmética por trás do rastreamento neonatal, A ideia, com uma imagem. Equilíbrio de Hardy–Weinberg: o trabalho.
A ideia, com uma imagem. Equilíbrio de Hardy–Weinberg-: $p^{2} + 2pq + q^{2} = 1$ — frequências genotípicas a partir de alelos frequências, estáveis entre gerações SE o acasalamento for aleatório, a população grande e não houver seleção/migração/mutação ✓.
A dedução (por que o binômio aparece). A união aleatória de gâmetas é uma amostra binomial: dois alelos, frequências p e q, então P(AA) = p², P(Aa) = 2pq, P(aa) = q² ✓ — o 2 representa as duas ordens de portadores. Fibrose cística: q² ≈ 1/2500 (Europeu do Norte) → q ≈ 1/50 → portadores 2pq ≈ 1/25 ✓ — a famosa taxa de portadores de 4 % para uma doença taxa. Traço falciforme em populações da África Ocidental ~1/4 portadores: q obtido de 2pq, e vantagem heterozigota (portadores resistem à malária) explica por que o alelo permanece comum lá, mesmo que homozigotos sejam selecionados conforme.
Exemplo resolvido 1 — aritmética de risco de portador. Uma mulher sem histórico familiar de FC: risco de portadora ≈ 1/25. Seu parceiro foi testado negativo (risco residual após painel negativo ≈ 1/300: um painel que detecta 92 % de portadores deixa $\frac{(1/25)(0.08)}{1 - (1/25)(0.92)} \approx \frac{1}{300}$): risco de filho afetado = 1/25 × 1/300 × 1/4 ≈ 1/30 000 ✓ — toda a indústria de triagem de portadores é essa única multiplicação.
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: o resíduo pós-triagem. (Fictício) casal em que um é portador conhecido e o parceiro testa negativo: risco ≈ 1 × residual(1/300) × 1/4 ≈ 1/1200 ✓. Por que não zero? A detecção é imperfeita (CNVs, variantes raras de promotor); o residual é específico do gene e do painel — o aconselhamento o cita, nunca "sem risco".
Erros comuns. Resolver q = √(frequência) quando dado uma taxa de PORTADOR (portadores são 2pq, não q²). Aplicar equilíbrio onde a seleção distorce (regiões falciformes, populações fundadoras). Esquecer efeitos de fundador concentram alelos raros (Tay–Sachs ~1/30 portadores em judeus ashkenazitas vs ~1/300 geral ✓).
Resumo. $p^{2}+2pq+q^{2}=1$; taxa de doença → q = √(doença) → portador = 2pq; risco residual após testes negativos é citado, não zero; seleção e efeitos de fundador são desvios padrão da equilíbrio.
Teste genético e aconselhamento
Por que importa. Um resultado de teste é informação sobre uma família, não apenas um paciente — e cada método visualiza uma camada diferente do genoma. Escolher o teste e aconselhar sobre o resultado são as habilidades clínicas.
A ideia, com uma imagem. Métodos: cariotipagem (espalhamento metafásico; detecta ≥ ~5–10 Mb, rearranjos balanceados), microarray (CMA: CNVs de ~50–100 kb; nenhum balanceado) rearranjos ✓), FISH (direcionado; aneuploidia rápida ou Quatro janelas sobre o genoma, quatro resoluções — a questão escolhe a janela A derivação (por que resolução troca escopo). Um cariótipo visualiza todo o genoma em baixa resolução (alterações estruturais grandes e balanceadas); o sequenciamento revela detalhes em nível de base nas regiões cobertas; o CMA cobre o genoma em resolução intermediária, mas PERDE alterações balanceadas (sem alteração líquida de dose). Nenhum único teste vê tudo — a questão clínica mapeia-se ao método capaz de respondê-la ✓. Esse mapeamento é a primeira decisão do conselheiro, antes de qualquer termo de consentimento. cariótipo/FISH/QF-PCR; atraso no desenvolvimento → CMA; variante familiar conhecida → Sanger direcionado ✓.
A derivação (por que resolução troca escopo). Um cariótipo visualiza todo o genoma em baixa resolução (alterações estruturais grandes e equilibradas); o sequenciamento mostra detalhes em nível de base nas regiões cobertas; a CMA cobre o genoma em resolução intermediária, mas NÃO DETECTA alterações equilibradas (sem dose líquida). Nenhum único teste vê tudo — a questão clínica mapeia-se ao método capaz de respondê-la ✓. Esse mapeamento é a primeira decisão do conselheiro, antes de qualquer termo de consentimento.
Worked example 1 — the cascade. (Fictional) a familial pathogenic BRCA1 variant: the proband's positive result creates a RISCO TESTÁVEL (1/2 para cada primo de primeiro grau) — teste em cascata parentes que testam negativo retornam ao risco populacional para esse mecanismo (e vice-versa). Informar a um parente que testou negativo para síndrome ✓. O genealogia multiplica o valor de um resultado.
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: o incidentaloma. (Fictício) a genoma sequenciado para atraso do desenvolvimento encontra uma predisposição de início na vida adulta incidentalmente: a clínica deve decidir por que retornar. O consentimento antes do teste define as opções; um relatório com muitos VUS é aconselhado como incerto, não alarmante — e os resultados infantis postergam revelações de início na vida adulta quando possível ✓.
Erros comuns. Solicitar sequenciamento quando uma CNV é o provável a variante familiar ter "nenhum risco" (retornam ao risco populacional, que não é zero). Esquecer o consentimento e o incidentalome fazem parte do teste. testes pré-sintomáticos em crianças são restritos a condições acionáveis na infância ✓. Resumo. Cariótipo (grande/balanceado), CMA (CNV em todo o genoma),
FISH (alvo rápido), sequenciamento (nível de base, escopo escolhido); a questão seleciona o método; testes em cascata multiplicam um resultado; consentimento e o incidentaloma fazem parte do teste. consentimento e o incidentaloma fazem parte do teste.
Doença multifatorial e farmacogenômica
asma, esquizofrenia — e a maioria das respostas aos fármacos são multifatoriais: muitos genes de pequeno efeito mais ambiente. A clínica precisa de modelos muitos genes de pequeno efeito mais ambiente. A clínica precisa de modelos tornam "ela ocorre na família" quantitativo.
A ideia, com uma imagem. O modelo de limiar de suscetibilidade : suscetibilidade = contribuições genéticas + ambientais (soma aproximadamente normal); a doença ocorre quando a suscetibilidade ultrapassa um limiar ✓. Riscos de recorrência empíricos: 2–5 % para a maioria malformações multifatoriais (vs 25 % recessivo, 50 % dominante), AUMENTA com (1) mais parentes afetados, (2) uma forma mais grave no pessoa afetada, e (3) uma pessoa afetada do sexo MENOS frequentemente afetado ✓. Essa terceira regra é o efeito Carter: estenose pilórica é cerca de quatro vezes mais comum em meninos, então uma menina afetada deve carregar mais suscetibilidade, e o risco dos seus parentes é maior.
Farmacogenômica: prescrição guiada por genótipo — os melhores exemplos estabelecidos: CYP2C19 clopidogrel (metabolizadores deficientes não ativam o profármaco), TPMP/tiopurinas (toxicidade severa em deficientes), hipersensibilidade ao abacavir HLA-B*57:01 (testar antes de prescrever ✓).
A derivação (por que os riscos aumentam a cada caso). Se pais de uma criança afetada têm suscetibilidade acima da média, parentes adicionais afetados elevam a suscetibilidade inferida da FAMÍLIA — toda a distribuição desloca-se para a direita, e mais irmãos ultrapassam o limiar: empírico 2–5 % para um afetado sobe para 5–10 % com dois ✓. Isso é por isso que o aconselhamento multifatorial cita tabelas empíricas (população, estudos), não as proporções de Mendel: muitos loci de pequeno efeito não segregam 1:2:1.
Exemplo resolvido 1 — a citação de recorrência. (Fictício) uma criança com defeito do tubo neural: recorrência empírica ~2–4 % (o folato reduz isso); duas crianças afetadas: ~10 % ✓. A citação provém de tabelas populacionais, não de um quadrado de Punnett — e a recomendação de folato (4 mg pré-concepção) aplica-se a TODAS as gestações subsequentes, independentemente do risco calculado.
Exemplo resolvido 2 — vínculo clínico: a prescrição triada. (Fictício) um paciente iniciando clopidogrel após stent coronário: genótipo CYP2C19 de mau metabolizador → um antiagregante plaquetário alternativo desde o primeiro dia, já que o pró-fármaco é mal ativado. Cerca de 15 % de asiáticos orientais são maus metabolizadores (dois alelos de perda de função), contra cerca de 2 % de europeus ✓. HLA-B*57:01 antes da abacavir: o teste PREVINE a hipersensibilidade.
(esses são números mendelianos; multifatorial é empírico 50–25 %). Adicionar (esses são os números de Mendel; multifatorial é empírico 2–5 %). Adicionando liabilidades. Tratar um resultado farmacogenômico como diagnóstico de doença (é uma instrução de dosagem). Resumo. Liability (≈ normal) × limiar = multifatorial
Resumo. Suscetibilidade (≈ normal) × limiar = doença multifatorial; recorrência empírica 2–5 %, aumentando com contagem e gravidade; folato independentemente do risco; farmacogenômica (CYP2C19, TPMT, HLA-B*57:01) transforma genótipo em prescrições.